Quante volte vi siete rigirati nel letto, fissando il soffitto, mentre il resto del mondo dorme beatamente? L’insonnia è una prigione invisibile che tiene in ostaggio milioni di persone. Una condizione che Miranda, 23 anni, conosce fin troppo bene, al punto da dover abbandonare l’università e rinunciare a mantenere un lavoro stabile. Ma qualcosa sta cambiando nel panorama dei rimedi per l’insonnia: farmaci che funzionano in modo completamente diverso dai vecchi sonniferi, molecole derivate dalla cannabis, dispositivi indossabili che modulano l’attività cerebrale.
Una nuova generazione di soluzioni sta emergendo dai laboratori scientifici, promettendo di liberare chi, come Miranda, vive intrappolato in un ciclo infinito di notti bianche. E non si tratta solo di dormire meglio: parliamo di ridare vita a chi l’ha vista scivolare via, notte dopo notte, persa nel limbo della perenne mancanza di sonno.
Quando l’insonnia diventa cronica
L’insonnia non è solo un fastidio passeggero. Quando diventa cronica (definita come la difficoltà a dormire per più di tre notti a settimana per almeno tre mesi, accompagnata da disagio diurno) si trasforma in un mostro che divora ogni aspetto della vita. A livello mondiale, questa diagnosi (a seconda del paese) oscilla tra il 10 e il 30% della popolazione.
Il caso di Miranda è emblematico: non ricorda un momento della sua vita in cui l’insonnia non sia stata presente. Da bambina ha iniziato a lottare con il sonno, e crescendo la situazione è solo peggiorata. Nonostante la “miriade di farmaci” che assume ogni notte, di solito non riesce ad addormentarsi fino alle prime ore del mattino. “Non riesco ad alzarmi ed essere funzionale fino a metà giornata”, racconta. Ha dovuto abbandonare l’università perché non poteva frequentare le lezioni, e non riesce a mantenere un lavoro.
E come se non bastasse, l’insonnia aggrava altre condizioni mediche, come emicranie e fibromialgia. “È enormemente debilitante”, confessa. “Influisce su tutto”. Un circolo vizioso perfetto: l’insonnia peggiora altre patologie, che a loro volta rendono più difficile dormire. Una spirale discendente che sembra non avere fine.
Rimedi all’insonnia: le soluzioni imperfette di oggi
Attualmente, la terapia cognitivo-comportamentale per l’insonnia (CBT-I) è tra i rimedi all’insonnia il trattamento di prima linea raccomandato. Questa terapia specializzata si concentra sull’instaurare comportamenti salutari per il sonno e sull’affrontare i pensieri che possono interferire con il riposo. Ma in paesi come gli USA questa terapia non è coperta da tutti i piani assicurativi sanitari, ed in paesi come UK e Italia, i sistemi sanitari pubblici solitamente la forniscono, ma i tempi di attesa possono essere lunghi.
In tutto il mondo, c’è una disponibilità limitata di terapeuti. Continuiamo ad assumere nuove persone, ma quasi immediatamente i loro programmi sono completamente pieni e la lista d’attesa è di un anno.
Questo è quanto afferma Andrew Krystal, psichiatra dell’Università della California a San Francisco. E, come se non bastasse, la CBT-I non funziona per tutti. Miranda l’ha provata e ha ricevuto una terapia convenzionale per oltre un decennio, con un successo limitato. “Aiuta solo fino a un certo punto”, dice.
Gli interventi farmacologici rappresentano la linea di difesa successiva tra i rimedi all’insonnia.
Le benzodiazepine e i farmaci Z (come lo zolpidem, commercializzato come Ambien) sono tra i farmaci più prescritti per l’insonnia. Questi ipnotici sedativi potenziano gli effetti del neurotrasmettitore GABA, attenuando così l’attività cerebrale e riducendo l’ansia. Ma possono creare un effetto “hangover” e aumentare il rischio di cadute negli anziani. Questi farmaci hanno anche un potenziale di abuso e possono causare dipendenza. Alcuni studi hanno persino trovato un’associazione tra l’uso a lungo termine dei farmaci Z e delle benzodiazepine e un aumento del rischio di morte.
Miranda ha provato l’Ambien, ma dice di essere diventata rapidamente dipendente. Alla fine ha dovuto passare alle benzodiazepine, ma ha iniziato a sviluppare una resistenza anche per queste. Una volta è finita in ospedale con sintomi di astinenza dopo aver cercato di ridurre il dosaggio. “Sono farmaci terribili da assumere”, dice. Ma non riesce ad addormentarsi senza di essi. Ogni notte, ora prende due benzodiazepine, oltre al gabapentin, un farmaco anticonvulsivante che a volte viene prescritto per l’insonnia.
Bloccare la veglia: un nuovo approccio tra i rimedi all’insonnia
Un cambio di paradigma è emerso quasi per caso. Emmanuel Mignot, ricercatore di medicina del sonno a Stanford University in California, stava studiando la narcolessia, un disturbo cronico che colpisce i cicli sonno-veglia e fa addormentare improvvisamente le persone, quando inavvertitamente ha aperto la strada verso il più recente metodo di trattamento dell’insonnia.
Ha scoperto che i cani con narcolessia hanno una mutazione genetica che colpisce uno dei due recettori utilizzati dal neurotrasmettitore orexina, il cui ruolo principale era inizialmente considerato la regolazione dell’appetito. Mignot ha poi scoperto che le persone con narcolessia mancano di orexina, confermando il compito principale di questa sostanza chimica: promuovere la veglia. Se si potessero sviluppare farmaci per impedire all’orexina di legarsi ai suoi recettori, pensò Mignot, allora le persone con insonnia diventerebbero “narcolettiche per una notte”.
Sapete cosa è successo da allora?
Nel 2007, i ricercatori dell’azienda farmaceutica Actelion (parte della quale è ora Idorsia Pharmaceuticals in Svizzera) hanno dimostrato che bloccare i due recettori dell’orexina induceva il sonno in ratti, cani e persone. Sette anni dopo, nel 2014, l’azienda biofarmaceutica Merck ha ricevuto l’approvazione dalla FDA statunitense per il primo farmaco antagonista del recettore doppio dell’orexina (DORA), il suvorexant (commercializzato come Belsomra). Nel 2019, è stato approvato un altro farmaco DORA, il lemborexant (Dayvigo), seguito, nel 2022, dal daridorexant (Quviviq).
Rispetto alle benzodiazepine e ai farmaci Z, che inibiscono l’attività in tutto il cervello, i farmaci DORA sono rimedi all’insonnia che colpiscono solo i neuroni attivati dalle orexine. “La bellezza è che non fa altro che bloccare la stimolazione della veglia”, dice il neurologo Joe Herring, che dirige la ricerca clinica in neuroscienze presso Merck a Rahway, New Jersey.
“È un modo fisiologicamente migliore per promuovere il sonno.”
Il daridorexant è l’unico farmaco DORA per cui sono disponibili dati sul funzionamento diurno. Nei trial clinici, Idorsia ha dimostrato che, rispetto a chi ha ricevuto un placebo, le persone che hanno ricevuto daridorexant hanno sperimentato miglioramenti significativi nei sintomi diurni dell’insonnia il giorno successivo. I dati riportati nel database delle approvazioni della FDA indicano anche che il daridorexant ha i punteggi più bassi di affaticamento e sonnolenza dei tre farmaci DORA, possibilmente perché lascia il corpo più velocemente.
Espandere la disponibilità e le applicazioni
Altri farmaci che prendono di mira il sistema dell’orexina sono in fase di sviluppo clinico. Il seltorexant, per esempio, è in fase di sviluppo da parte dell’azienda farmaceutica statunitense Johnson & Johnson per le persone con disturbo depressivo maggiore e insonnia. Circa il 70% delle persone con depressione ha l’insonnia, quindi avere un farmaco che tratta entrambi questi disturbi “ha il potenziale per colmare un’importante lacuna”, afferma Krystal, che ha collaborato con Johnson & Johnson per il farmaco.
In uno studio di fase III, i partecipanti che hanno assunto il farmaco hanno sperimentato un miglioramento significativo sia nel sonno che nei sintomi depressivi, con un effetto antidepressivo che sembrava essere indipendente dal fatto che i partecipanti dormissero meglio. Il seltorexant potrebbe avere un effetto antidepressivo perché è progettato per bloccare solo uno dei due tipi di recettori dell’orexina, aggiunge Krystal, mentre altri farmaci DORA bloccano entrambi i tipi di recettori.
Le indagini sui farmaci DORA già approvati, nel mentre, si stanno espandendo anche ad altre popolazioni.
Merck ha sponsorizzato studi condotti da ricercatori sul suvorexant nelle persone con insonnia e depressione o disturbi da uso di sostanze, e Idorsia sta sponsorizzando studi sulla sicurezza e l’efficacia del daridorexant in sottogruppi di persone che hanno insonnia e altre condizioni.
Nel 2020, il suvorexant è diventato il primo farmaco ad essere approvato per il trattamento dei disturbi del sonno nelle persone con Alzheimer. L’insonnia è spesso un precursore e una comorbidità dell’Alzheimer, e la malattia sembra manifestarsi in modo diverso nelle persone con questa condizione. In uno studio che confrontava anziani con insonnia con quelli con sia insonnia che Alzheimer, le persone con entrambe le condizioni presentavano una serie di cambiamenti aggiuntivi nei loro modelli di sonno, tra cui meno tempo trascorso in sonno profondo.
I problemi di sonno nelle persone con Alzheimer sembrano anche avere un ruolo causale nell’aumentare i livelli di sostanze tossiche nei loro cervelli. Dati preliminari suggeriscono che il suvorexant potrebbe anche aiutare a ridurre le proteine cerebrali tossiche. I risultati di uno studio di follow-up che testa questa scoperta sono attesi nel 2026.
La cannabis: una soluzione tra mito e scienza
L’insonnia è già tra le condizioni più comuni per l’uso medicinale della cannabis. Miranda, ad esempio, integra il suo regime farmacologico notturno con una tintura di cannabis che contiene alcuni dei più di 100 cannabinoidi della pianta (vive in uno stato dove l’uso della cannabis è legale). “È sicuramente un elemento chiave nel mio arsenale di farmaci per il sonno”, dice.
Eppure, scientificamente, si sa poco su quali cannabinoidi, se ce ne sono, promuovono il sonno, e quale sia una dose sicura ed efficace.
“Decine di milioni di persone in tutto il mondo stanno probabilmente usando i cannabinoidi per l’insonnia, ma abbiamo molto poche prove di buona qualità a supporto”, afferma Iain McGregor, direttore della Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics all’Università di Sydney in Australia.
McGregor sta studiando il cannabinolo (CBN), una molecola che si sviluppa nella cannabis quando il componente psicoattivo tetraidrocannabinolo (THC) si ossida. Il suo gruppo ha riportato che il CBN aumentava il sonno nei ratti a un livello simile allo zolpidem, ma senza il noto effetto collaterale negativo di sopprimere il sonno REM.
Dati non pubblicati di uno studio di una singola notte con 20 persone con disturbo d’insonnia mostrano che le persone si sono addormentate 7 minuti più velocemente dopo aver assunto 300 milligrammi di CBN rispetto a quelle che hanno assunto un placebo. I partecipanti hanno anche riportato miglioramenti soggettivi nel sonno e nell’umore.
Sebbene 7 minuti “non sembrino molto”, sono paragonabili a ciò che le benzodiazepine e i farmaci Z tipicamente riescono a ottenere, dice Camilla Hoyos, una ricercatrice del sonno al Woolcock Institute of Medical Research a Sydney, che ha guidato il lavoro. McGregor, Hoyos e i loro colleghi mirano a seguire il lavoro con un grande studio basato sulla comunità in cui le persone con insonnia assumono CBN o un placebo per sei settimane a casa.
Per quanto riguarda il cannabidiolo (CBD) e il THC (i cannabinoidi più conosciuti) le prospettive di efficacia contro l’insonnia sono dubbie, almeno per le dosi utilizzate negli studi finora. Diversi piccoli studi non sono riusciti a trovare un beneficio per il sonno dall’assunzione di CBD. In un esperimento, i ricercatori hanno osservato che i partecipanti a uno studio che hanno ricevuto 10 milligrammi di THC e 200 milligrammi di CBD hanno effettivamente dormito per 25 minuti in meno rispetto a quando hanno ricevuto un placebo. Diversi altri studi sponsorizzati da aziende su CBD a basso dosaggio per l’insonnia non sono stati pubblicati, aggiunge McGregor, perché non hanno trovato alcun miglioramento significativo. “È stato un fallimento dopo l’altro”, dice.
Le nuove frontiere dell’insonnia
La ricerca di trattamenti più efficaci per l’insonnia continua in altri ambiti. Alcuni gruppi di ricerca stanno sperimentando diversi recettori che sperano possano portare a nuove classi di farmaci. Gabriella Gobbi, psichiatra clinica e neuroscienziata di ricerca all’Università McGill a Montreal, Canada, per esempio, si è concentrata su uno dei due recettori della melatonina del cervello, MT2.
Vogliamo trovare un meccanismo alternativo senza alcuna responsabilità di dipendenza e con meno effetti collaterali, specialmente per l’uso nei bambini e negli anziani.
Una molecola che il team ha sviluppato che si lega a MT2 ha aumentato il tempo che i ratti hanno trascorso in sonno profondo del 30%. Gobbi mira a lanciare trial clinici nei prossimi due o tre anni.
Alcune aziende e sistemi sanitari, tra cui il Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti e la Cleveland Clinic in Ohio, hanno anche creato o stanno sviluppando piattaforme digitali per la somministrazione di CBT-I. Queste app guidano gli utenti attraverso regimi adattati ai loro sintomi. SleepioRx, per esempio, è un programma digitale di 90 giorni che è stato valutato in più di due dozzine di trial clinici e ha mostrato un’efficacia fino al 76%. Questo include aiutare le persone ad addormentarsi più velocemente, dormire meglio durante la notte e sentirsi meglio il giorno successivo. Nell’agosto 2024, il programma, sviluppato da Big Health a San Francisco, California, ha ricevuto l’autorizzazione della FDA. Una meta-analisi del 2024 di 15 studi che confrontano la CBT-I somministrata di persona ed elettronicamente ha concluso che i due approcci erano ugualmente efficaci.
L’adozione tra i medici è stata lenta finora, dice Krystal. Ma una volta che i professionisti si adatteranno, aggiunge, “posso immaginare un mondo in cui hai l’assistenza digitale come prima tappa, e se non ha successo, vedi un terapeuta.”
Alcuni studi suggeriscono che l’insonnia può derivare da un alto livello di attività cerebrale sottostante durante il sonno. Questo solleva la questione se ridurre questa attività potrebbe trattare l’insonnia, dice Ruth Benca, psichiatra alla Wake Forest School of Medicine in North Carolina. Aziende e gruppi di ricerca accademica stanno iniziando a testare questa ipotesi con dispositivi indossabili che utilizzano toni uditivi o stimolazione elettrica lieve per aumentare l’attività delle onde lente nel cervello.
Alcuni dispositivi sono già sul mercato, e le prove suggeriscono che possono aumentare la durata del sonno profondo. Lo scorso giugno, per esempio, i ricercatori di Elemind Technologies a Cambridge, Massachusetts, hanno confermato che stimoli uditivi erogati in sincronia con specifici ritmi delle onde cerebrali generati in una fascia per la testa hanno permesso alle persone che di solito lottano per più di 30 minuti per addormentarsi di ridurre quel tempo di una media di 10,5 minuti.
Nei prossimi anni, secondo Benca, i ricercatori sperano di imparare abbastanza sulle cause dell’insonnia e sui suoi trattamenti per poter raccomandare rimedi personalizzati basati sui dati demografici, genetici e sulle comorbidità specifiche di un individuo. Queste sono le frontiere su cui le persone stanno lavorando, dice.
Rimedi all’insonnia, la luce in fondo al tunnel
Anche dopo una vita di lotta per trovare un aiuto sicuro ed efficace, Miranda dice che nutre ancora speranza che rimedi migliori per l’insonnia siano all’orizzonte. “Non posso stare su questi farmaci per sempre”, dice. “Mi toglieranno anni di vita.”
In particolare, l’esperienza di Miranda con il suvorexant è stata illuminante. Il suo psichiatra le ha raccomandato il farmaco circa un anno fa. “Ero davvero scettica sul fatto che un farmaco anti-veglia sarebbe stato diverso da un farmaco pro-sonno”, dice. Ma ha sentito rapidamente la differenza, e ora considera il farmaco “un salvatore”. Senza il farmaco, dice, “Probabilmente sarei a un dosaggio di benzodiazepine molto più alto di quello attuale”. Spera che il suo dosaggio di suvorexant possa continuare ad aumentare, in modo che alcuni dei suoi altri farmaci possano essere ridotti.
E così, mentre la notte rimane una battaglia per milioni di persone, la scienza sta finalmente iniziando a fornire armi più raffinate per combatterla. Un giorno, forse, l’insonnia non sarà più quella prigione invisibile che tiene in ostaggio le vite di così tante persone come Miranda, ma un disturbo gestibile, con rimedi all’insonnia su misura per ogni individuo.
In fondo, il diritto a un sonno ristoratore non dovrebbe essere un lusso, ma una necessità alla portata di tutti.
Maggiori spunti sul tema in questo articolo molto completo pubblicato su Nature.
