Una molecola di colesterolo viaggia nel sangue: arriva dove serve, fa il suo lavoro, poi continua. Un sistema perfetto, giusto? Almeno finché qualcosa non si inceppa. Troppo colesterolo, troppo poco, nel posto sbagliato: diversi casi in cui il cuore ne paga le conseguenze, le arterie si intasano, e le conseguenze, beh, le conoscete.
Michael Zott, un ricercatore all’Università della Pennsylvania, ha pensato che sarebbe bastato un interruttore: qualcosa in grado di accendere o spegnere il colesterolo solo dove serve. Poi ha scoperto che questo interruttore esiste, ed è un fascio di luce.
Il team guidato da Dirk Trauner ha creato i cosiddetti fotocolesteroli: molecole gemelle del colesterolo che cambiano forma quando vengono illuminate. Una volta somministrati, si “punta” una luce attraverso i tessuti, lì nel punto del corpo dove serve intervenire, e solo lì attiva il farmaco. Il resto del corpo rimane intatto. La ricerca, pubblicata sul Journal of the American Chemical Society, dimostra che si può controllare il colesterolo con precisione chirurgica senza toccare una cellula sana.
Quando il colesterolo diventa un problema da tracciare
Ogni cellula del corpo contiene colesterolo. E meno male. Serve per costruire membrane cellulari, produrre ormoni come estrogeni e testosterone, e regolare tanti processi: davvero tanti, al punto che la scienza non li ha ancora completamente mappati. Il problema, alla fine, non è tanto il colesterolo in sé, quanto capire cosa fa e dove va. Le molecole sono minuscole, difficili da seguire. I ricercatori hanno sempre usato “derivati funzionali”: copie del colesterolo con etichette chimiche per vederle al microscopio.
Zott e i suoi colleghi hanno fatto un passo oltre. Hanno attaccato composti fotosensibili alle molecole di colesterolo. Il risultato sono i fotocolesteroli: strutture che imitano il comportamento del colesterolo ma rispondono alla luce. Quando un fascio di luce colpisce queste molecole, cambiano forma. E cambiando forma, attivano o disattivano processi biologici specifici.
Un po’ come un telecomando per cellule. Premi il pulsante (illumini la molecola) e accendi o spegni una funzione. Solo che il telecomando funziona dall’esterno del corpo, attraverso la pelle, e raggiunge organi profondi come il fegato o il cuore.
Dirk Trauner, professore alla Penn e coautore dello studio, lo chiama “controllo spaziotemporale”: attivi il farmaco nel momento esatto e nel punto esatto dove serve.
Una scoperta accidentale che cambia tutto
I ricercatori volevano creare un “fotocolesterolo universale”, una molecola valida per tutte le applicazioni. Non è andata così. I fotocolesteroli si sono comportati in modo diverso tra loro. Alcuni preferivano legarsi a certe proteine di trasporto, altri a proteine diverse. Quello che sembrava un limite è diventato il vero risultato.
Una delle molecole create, ad esempio, si è rivelata il primo inibitore selettivo di due proteine poco studiate: ORP1 e ORP2. Queste proteine giocano un ruolo cruciale nel bilancio del colesterolo, ma nessuno sapeva come bloccarle in modo mirato. Ora lo sappiamo. Luca Laraia, professore alla Technical University of Denmark e coautore della ricerca, sottolinea come questa scoperta permetta finalmente di studiare proteine che regolavano nell’ombra il controllo del colesterolo.
Farmaci intelligenti attivati dalla luce
L’idea di usare la luce per controllare farmaci non è nuova, ma applicarla al colesterolo apre scenari concreti. Una persona potrebbe assumere il farmaco per via orale o endovenosa. Il principio attivo circola nel sangue inattivo. Poi un fascio di luce mirato (certe lunghezze d’onda penetrano fino a 5 centimetri di tessuto) colpisce l’organo malato e attiva il farmaco solo lì. Il resto del corpo non viene toccato, gli effetti collaterali si riducono quasi a zero.
Il team sta già pensando ad applicazioni per le nanoparticelle lipidiche, quelle usate nei vaccini a mRNA. Fotocolesteroli integrati nelle nanoparticelle potrebbero permettere di consegnare terapie geniche in punti precisi del corpo, attivandole con la luce. Come già avviene con farmaci come Inclisiran, che silenzia il gene del colesterolo alto, ma questa volta con controllo spaziale millimetrico.
Questo approccio potrebbe risolvere uno dei problemi più grandi della medicina moderna: colpire il bersaglio senza danneggiare il resto. Chemioterapie che attaccano solo le cellule tumorali, antibiotici che eliminano batteri resistenti in punti precisi, terapie cardiovascolari che riparano arterie danneggiate senza toccare quelle sane.
Cosa succede ora
Il prossimo passo è mappare il movimento del colesterolo nelle cellule in tempo reale. I fotocolesteroli permetteranno di vedere quando e dove le proteine di trasporto spostano il colesterolo, sia in condizioni normali che in stati patologici. Questo aiuterà a capire cosa va storto nelle malattie cardiovascolari, nell’Alzheimer (dove il colesterolo gioca un ruolo ancora poco chiaro), e in patologie metaboliche rare.
Trauner e Zott stanno già applicando la stessa strategia ad altri lipidi. L’obiettivo a lungo termine è costruire una libreria di molecole fotocontrollabili per ogni tipo di grasso biologico: trigliceridi, fosfolipidi, acidi grassi. Ognuno con il suo interruttore luminoso.
Il colesterolo è al centro della biologia moderna. Come detto, è l’ingrediente base delle nanoparticelle lipidiche che hanno reso possibili i vaccini a mRNA. È coinvolto in malattie che uccidono milioni di persone ogni anno. Controllarlo con la luce significa riscrivere il modo in cui consegniamo farmaci, studiamo malattie, progettiamo terapie.
