Avete mai visto un inquilino che non si accontenta di occupare una stanza, ma pretende di ridipingere tutta la casa? L’herpes simplex fa qualcosa di simile alle nostre cellule, solo che invece di ridipingere le pareti, rimodella completamente l’architettura del nostro DNA.
I ricercatori del Center for Genomic Regulation di Barcellona hanno scoperto che questo virus non si limita a replicarsi: in poche ore trasforma la struttura tridimensionale del genoma umano, comprimendolo fino al 70% del volume originale e spostandolo ai bordi del nucleo cellulare. Il tutto per fare spazio alla propria fabbrica di replicazione. Ma c’è una buona notizia: hanno trovato anche come fermarlo.
Herpes simplex, un architetto molecolare nel nostro DNA
L’herpes simplex virus di tipo 1 (HSV-1) causa quelle fastidiose vescicole che conosciamo come herpes labiale, ma la sua vera abilità va ben oltre il semplice danneggiamento dei tessuti. Esther González-Almela e Álvaro Castells García, i primi autori dello studio pubblicato su Nature Communications, hanno utilizzato una combinazione di microscopia super-risoluzione e tecniche di cattura cromosomica per svelare questo meccanismo nascosto.
Il virus inizia la sua opera di ristrutturazione entro la prima ora dall’infezione. Ruba letteralmente l’RNA polimerasi II, l’enzima fondamentale per la trascrizione dei geni umani, dirottandolo verso i propri compartimenti di replicazione. Con questo furto su larga scala, il virus provoca il collasso della trascrizione dell’intero genoma ospite.
Il nostro genoma, normalmente organizzato in una struttura aperta e accessibile, viene compresso in un guscio denso che occupa solo il 30% del volume originale
La topoisomerasi: l’interruttore generale
Il vero colpo di genio della ricerca sta nell’aver identificato l’enzima topoisomerasi I come il punto nevralgico dell’intera operazione. Questo enzima, che normalmente taglia il DNA per rilasciare la tensione durante la replicazione, viene reclutato dal virus insieme ad altre proteine strutturali come la coesina.
Maria Pia Cosma, ricercatrice ICREA e autrice corrispondente dello studio presso il Center for Genomic Regulation, ha spiegato come questo enzima sia diventato il tallone d’Achille del virus:
“Nelle colture cellulari, inibire questo enzima ha fermato l’infezione prima che il virus potesse produrre una singola nuova particella”.
Come funziona il sequestro genomico
Entro tre ore dall’infezione, la maggior parte della polimerasi e una frazione considerevole degli altri fattori chiave abbandonano completamente i geni umani. Questo furto di massa provoca il collasso della trascrizione in tutto il genoma ospite, che a sua volta causa la compressione della cromatina in un guscio denso.
Quello che rende particolare questa scoperta è che ribalta la nostra comprensione della relazione tra struttura e funzione del DNA. Pensavamo che la cromatina densa spegnesse automaticamente i geni, ma qui vediamo l’opposto: se si ferma abbastanza trascrizione, il DNA si compatta di conseguenza.
L’herpes simplex, come detto, sposta fisicamente il genoma umano verso i bordi del nucleo, liberando spazio centrale per allestire la propria fabbrica di replicazione virale. È un po’ come sfrattare tutti gli inquilini di un palazzo per trasformarlo in una fabbrica illegale.
Herpes simplex, l’impatto su 4 miliardi di persone
L’herpes simplex colpisce quasi 4 miliardi di persone sotto i 50 anni in tutto il mondo. Due persone su tre convivono con HSV-1 per tutta la vita, anche se nella maggior parte dei casi l’infezione rimane asintomatica. Quando si manifesta, può causare non solo herpes labiale, ma anche cecità o malattie potenzialmente letali nei neonati e nelle persone immunocompromesse.
La ricerca pubblicata recentemente apre nuove possibilità terapeutiche proprio perché identifica un singolo punto di vulnerabilità. Mentre i trattamenti attuali possono solo gestire i sintomi, ceppi resistenti ai farmaci sono in aumento e non esiste ancora una cura definitiva.
Una speranza concreta
La scoperta che un singolo enzima controlli l’intera capacità del virus di riorganizzare il genoma umano ci offre un bersaglio terapeutico completamente nuovo. È molto più semplice sviluppare farmaci che inibiscano specificamente la topoisomerasi I piuttosto che cercare di bloccare ogni singolo aspetto della replicazione virale.
Il team del Center for Genomic Regulation ha utilizzato tecniche che possono “vedere” strutture larghe appena 20 nanometri, circa 3.500 volte più sottili di un capello umano, per osservare questo processo in tempo reale.
Non siamo ancora pronti per test clinici, ma questa ricerca cambia completamente il modo in cui guardiamo all’herpes simplex. Non è più solo un virus che si nasconde nei neuroni e riappare quando meno ce lo aspettiamo. È un sofisticato manipolatore del nostro stesso codice genetico, ma ora sappiamo esattamente quale interruttore spegnere per fermarlo.
