La leucemia mieloide acuta ha sempre rappresentato una delle sfide più complesse dell’ematologia moderna. Quando i trattamenti convenzionali falliscono, quando la chemioterapia non basta più, cosa rimane? Una risposta arriva dall’AACR 2025, dove ricercatori del Sarah Cannon Research Institute hanno presentato risultati che potrebbero cambiare le regole del gioco.
Quattro pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria hanno raggiunto la remissione completa grazie a SENTI-202, una terapia cellulare che usa cellule natural killer modificate. Non stiamo parlando di miglioramenti marginali: stiamo parlando di pazienti che avevano esaurito le opzioni terapeutiche e che ora, dopo oltre otto mesi, mantengono risposte durature.
Le cellule natural killer riprogrammate che imparano a scegliere
La terapia SENTI-202 è un salto evolutivo rispetto alle tradizionali terapie cellulari. I ricercatori di Senti Biosciences hanno sviluppato cellule natural killer (NK) dotate di una tecnologia chiamata “logic gating”, una sorta di sistema di controllo intelligente che insegna alle cellule quando attaccare e quando fermarsi.
Il meccanismo è tanto elegante quanto sofisticato. Le cellule NK modificate riconoscono due proteine presenti sulla superficie delle cellule leucemiche: CD33 e FLT3. Ma qui arriva la parte geniale: includono anche un “freno di sicurezza” che riconosce la proteina EMCN presente sulle cellule staminali sane del midollo osseo. Risultato? Le cellule killer attaccano solo i bersagli giusti, risparmiando i tessuti sani.
Stephen Strickland, direttore della ricerca sulle leucemie al Sarah Cannon Research Institute, ha spiegato che “questo tipo di comportamento logic-gating può essere implementato solo nelle terapie cellulari ed è un modo potenzialmente unico per trattare la leucemia mieloide superando l’eterogeneità tumorale e preservando le cellule sane”.
La rivoluzione italiana di venetoclax che sta salvando vite
Mentre negli Stati Uniti si sperimentano terapie futuristiche, in Italia la leucemia mieloide viene combattuta con approcci già disponibili ma ugualmente rivoluzionari. L’AIFA ha approvato la rimborsabilità di venetoclax, un farmaco che in combinazione con azacitidina sta trasformando la prognosi dei pazienti più fragili.
I numeri parlano chiaro: nei pazienti anziani non idonei alla chemioterapia intensiva, la combinazione venetoclax-azacitidina ha mostrato una sopravvivenza mediana di 14,7 mesi contro i 9,6 mesi del trattamento standard. Lo studio VIALE-A ha confermato che il 37,5% dei pazienti è vivo a due anni, rispetto al 16,9% del gruppo controllo.
Il meccanismo d’azione di venetoclax è altrettanto preciso: inibisce la proteina BCL-2, responsabile della sopravvivenza delle cellule leucemiche, inducendole alla morte programmata. La sinergia con gli agenti ipometilanti come l’azacitidina crea un effetto devastante per le cellule malate, ma tollerabile per l’organismo.
I linfociti ingegnerizzati del San Raffaele che riconoscono il nemico
I ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele hanno sviluppato un approccio complementare ma ugualmente innovativo. Sotto la guida della professoressa Chiara Bonini, hanno messo a punto una terapia basata su linfociti T ingegnerizzati con recettori TCR che riconoscono la proteina tumorale WT1.
La brillantezza di questo approccio sta nella precisione: i recettori TCR utilizzati sono stati isolati dal sangue di soggetti sani proprio per la loro capacità naturale di riconoscere WT1, una proteina fondamentale per la sopravvivenza delle cellule della leucemia mieloide acuta. Intellia Therapeutics ha già ottenuto l’autorizzazione per iniziare la prima sperimentazione clinica negli Stati Uniti e nel Regno Unito.
L’innovazione tecnologica qui è l’editing genetico con CRISPR/Cas9: i ricercatori sostituiscono i recettori naturali dei linfociti T con quelli specifici per WT1, creando un’armata di cellule immunitarie altamente specializzate nel riconoscimento del tumore.
Asciminib e la nuova era per la leucemia mieloide cronica
Per la leucemia mieloide cronica, l’innovazione ha un nome: asciminib. Approvato in Spagna nel 2024, questo farmaco rappresenta il primo inibitore STAMP (Specifically Target the ABL Myristoyl Pocket) disponibile per i pazienti che hanno fallito almeno due linee di terapia con inibitori delle tirosin-chinasi.
Il meccanismo d’azione di asciminib è radicalmente diverso dai farmaci precedenti: invece di bloccare il sito catalitico della proteina BCR-ABL1, si lega al sito miristoilico, un approccio che permette di aggirare molte delle resistenze sviluppate dai pazienti ai trattamenti precedenti.
Nello studio ASCEMBL, asciminib ha mostrato una risposta molecolare maggiore nel 25,5% dei pazienti contro il 13,2% di bosutinib, con una tollerabilità significativamente migliore.
La combinazione italiana che sta riscrivendo i protocolli
I ricercatori della Fondazione GIMEMA hanno sviluppato un protocollo tutto italiano che combina venetoclax con la chemioterapia FLAI (fludarabina, citarabina, idarubicina) per pazienti giovani con leucemia mieloide acuta ad alto rischio.
I risultati sono impressionanti: più del 50% dei pazienti rimane vivo dopo due anni dall’inizio del trattamento, contro il 20-25% della letteratura con chemioterapia standard. Il dosaggio ottimale di venetoclax è stato identificato in 400 mg, un dato che ha guidato l’arruolamento di ulteriori 60 pazienti per confermare questi risultati promettenti.
Davide Marconi, primo autore dello studio, ha sottolineato che “anche se lo studio non è randomizzato, questi risultati ci portano a pensare che la nuova terapia sia più performante” rispetto agli approcci convenzionali.
L’intelligenza artificiale che accelera la ricerca
Un aspetto spesso sottovalutato ma cruciale nell’evoluzione delle terapie per la leucemia mieloide è l’integrazione dell’intelligenza artificiale nella ricerca clinica. Come abbiamo raccontato, le immunoterapie sperimentali stanno beneficiando di approcci computazionali avanzati per identificare i pazienti più idonei ai trattamenti.
L’analisi predittiva dei dati genomici permette di personalizzare le terapie cellulari, mentre gli algoritmi di machine learning accelerano l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici. Questo approccio integrato sta riducendo i tempi di sviluppo delle terapie innovative da decenni a pochi anni.
Il futuro è già qui, ma servono risorse e organizzazione
La leucemia mieloide sta vivendo una trasformazione senza precedenti. Dalle cellule NK programmabili di SENTI-202 ai linfociti T ingegnerizzati del San Raffaele, dalle combinazioni innovative italiane agli inibitori di nuova generazione come asciminib, il panorama terapeutico si sta arricchendo di opzioni che fino a pochi anni fa sembravano fantascienza.
Ma la vera sfida non è più tecnologica: è organizzativa ed economica. Queste terapie richiedono centri specializzati, personale altamente formato e investimenti considerevoli. Il costo di asciminib negli Stati Uniti è di 260.000 dollari all’anno, quello di SENTI-202 sarà probabilmente anche superiore.
L’Italia, con la sua tradizione ematologica di eccellenza e la rete di centri GIMEMA, ha tutte le carte in regola per essere protagonista di questa rivoluzione. La sfida è mantenere l’accessibilità universale alle cure senza compromettere l’innovazione.
Forse, alla fine, la leucemia mieloide ci sta insegnando che il futuro della medicina non è fatto solo di tecnologie avanzate, ma anche della capacità di organizzare sistemi sanitari che possano rendere queste innovazioni disponibili a tutti coloro che ne hanno bisogno. E su questo, francamente, c’è ancora molto lavoro da fare.
