La verticillina A è stata sintetizzata per la prima volta. Cinquantacinque anni dopo la sua scoperta in un fungo microscopico, i chimici del MIT e di Harvard sono riusciti a ricrearla artificialmente in laboratorio. Il composto, noto per le sue proprietà antitumorali, era rimasto fino ad oggi fuori portata: troppo complesso da assemblare, troppo instabile per essere maneggiato. Mohammad Movassaghi e il team di Jun Qi hanno pubblicato il metodo su JACS il 6 gennaio 2025. Per farvela breve (poi, se volete, leggete lo studio completo) il risultato è una molecola identica a quella naturale, ma prodotta su richiesta. I test preliminari su cellule di glioma diffuso confermano l’attività antitumorale. Ora si può studiare davvero.
Il problema della verticillina
La verticillina A esiste in natura dagli anni ’70, quando qualcuno l’ha isolata per la prima volta da funghi microscopici. Le quantità sono ridicole: tracce difficili da estrarre, funghi lenti da coltivare, processi costosi e inefficienti. Per studiare un composto servono grammi, non microgrammi. E per testarlo su pazienti servono chilogrammi. La sintesi chimica è l’unica via praticabile.
Ma la verticillina è unincubo strutturale. È un dimero: due metà identiche fuse insieme in una geometria tridimensionale precisa. Sbagliare l’angolo di fusione anche di pochi gradi significa ottenere una molecola inattiva. Inoltre è instabile: certi legami si rompono facilmente durante la sintesi, vanificando ore di lavoro. Per questo motivo, mezzo secolo di tentativi era finito con nulla di utilizzabile. Ora però…
Sedici passaggi in ordine rigido
Movassaghi aveva già sintetizzato composti simili alla verticillina A, molecole che differivano per pochi atomi. Sembrava un vantaggio, ma si è rivelato un problema: quelle piccole differenze strutturali rendevano la verticillina molto più difficile da assemblare. “Abbiamo una comprensione molto migliore di come cambiamenti strutturali sottili possano aumentare significativamente la sfida sintetica,” ha dichiarato.
La soluzione è arrivata cambiando l’ordine delle operazioni. Invece di assemblare prima le due metà e poi proteggerle, il team ha invertito la sequenza: ha protetto i gruppi funzionali fragili, poi ha fuso i due monomeri, infine ha “smascherato” le parti protette una volta che la struttura tridimensionale era già stabile. Un po’ come costruire una casa: prima rinforzi le fondamenta, poi sollevi i muri, infine togli le impalcature.
Scheda dello Studio
- Ente di ricerca: MIT (Massachusetts Institute of Technology) + Harvard Medical School
- Ricercatori principali: Mohammad Movassaghi (MIT), Jun Qi (Harvard Medical School / Dana-Farber Cancer Institute)
- Anno pubblicazione: 2025 (6 gennaio)
- Rivista: Journal of the American Chemical Society (JACS)
- DOI: 10.1021/jacs.4c13001
- TRL (Technology Readiness Level): 2-3 – Ricerca di base, proof of concept su cellule in vitro
“Quello che abbiamo imparato è che il timing degli eventi è assolutamente critico,” ha spiegato Movassaghi. “Abbiamo dovuto cambiare significativamente l’ordine degli eventi di formazione dei legami.”
Test contro tumori cerebrali pediatrici
Una volta ottenuta la verticillina sintetica, i ricercatori l’hanno testata su cellule di glioma diffuso della linea mediana (DMG), un tumore cerebrale pediatrico (colpisce i bambini dai 5 ai 10 anni) aggressivo e quasi sempre fatale. Le cellule sono state coltivate in laboratorio, ancora non trapiantate in animali: siamo ancora alla fase più precoce della ricerca preclinica.
I risultati? La verticillina ha ucciso le cellule tumorali, confermando quello che composti correlati avevano già mostrato in esperimenti precedenti. L’analisi ha anche rivelato che la molecola colpisce specifiche proteine all’interno delle cellule, quelle che regolano la crescita tumorale. Non è una scoperta casuale: funziona perché ha un bersaglio preciso.
Attenzione, ripeto: funziona su cellule in provetta. Non su topi. Non su pazienti. Mancano anni di test per capire se la verticillina A può diventare un farmaco vero. Il glioma diffuso midline è resistente a quasi tutte le terapie esistenti, quindi ogni nuovo candidato va preso sul serio. Ma senza illudersi troppo presto.
Varianti su misura
Il vero vantaggio della sintesi non è solo produrre verticillina A identica a quella naturale. È poter creare varianti modificate: molecole simili ma con piccole differenze strutturali che potrebbero renderle più efficaci, meno tossiche, più stabili nel corpo umano. I chimici possono ora progettare decine di versioni diverse e testarle tutte sistematicamente.
“I composti naturali sono state risorse preziose per la scoperta di farmaci,” ha commentato Jun Qi, “e valuteremo completamente il potenziale terapeutico di queste molecole integrando la nostra esperienza in chimica, biologia chimica, biologia del cancro e cura dei pazienti.”
Tradotto: adesso inizia il lavoro vero. La sintesi era solo il primo ostacolo.
Approfondisci
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Cinquantacinque anni sono tanti. Abbastanza per dimenticarsi di una molecola scoperta quando internet non esisteva. Abbastanza per pensare che forse non serviva davvero sintetizzarla. Eppure eccola qua, la verticillina A, finalmente disponibile in laboratorio.
Non sappiamo ancora se diventerà un farmaco, ma ora possiamo provare a scoprirlo.
