Iperfagia: il primo farmaco c’è, e un rivale atteso si è fermato

In molte case dove vive una persona con la sindrome di Prader-Willi il frigorifero ha un catenaccio, e la dispensa pure. La malattia cancella la sazietà e lascia una fame che i medici chiamano iperfagia. Dietro c’è una rara alterazione genetica legata al cromosoma 15, e l’appetito che ne nasce non si spegne a nessuna ora, nemmeno dopo cena.

L’iperfagia coinvolge segnali ormonali, circuiti di ricompensa e metabolismo. Compare anche nell’obesità ipotalamica acquisita, quando un tumore o un intervento danneggiano le zone del cervello che regolano l’appetito. Per questo la cura passa da un gruppo di persone (medici, dietisti, famiglia) più che da una pillola sola. Fino al 2025, però, nessun farmaco era stato approvato per questa fame in particolare.

Il 26 marzo 2025 la FDA, l’agenzia americana dei farmaci, ha approvato VYKAT XR. È una compressa a rilascio prolungato, da prendere una volta al giorno, prodotta da Soleno Therapeutics per chi ha 4 anni o più. Il principio attivo, la diazossido colina, è un sale del diazossido: una vecchia conoscenza della medicina, in uso da decenni contro l’ipoglicemia e nelle emergenze di pressione alta. Un po’ come trovare in un cassetto di casa una chiave che apre una porta nuova. Spegnere la fame, finora, significava chiudere a chiave la cucina.

Iperfagia: il farmaco si prova togliendolo

La sperimentazione che ha convinto la FDA ha un disegno particolare, descritto da Jennifer Miller dell’Università della Florida e colleghi. Hanno preso 77 persone che assumevano il farmaco già da una media di 3,3 anni e le hanno divise a caso per 16 settimane: 38 hanno continuato, 39 sono passate al placebo. A fine corsa il punteggio di fame (il questionario HQ-CT) era salito di 7,6 punti nel gruppo placebo e di 2,6 in quello trattato. Il valore di P è 0,0022, e in parole povere indica una differenza difficilmente dovuta al caso.

Letta con calma, la tabella dice una cosa in più: chi ha continuato la terapia è peggiorato lo stesso, solo quasi 3 volte meno. I punteggi di valutazione clinica complessiva (CGI) hanno favorito il farmaco senza raggiungere la significatività statistica. La differenza di peso tra i due gruppi è stata di 1,6 kg in 16 settimane, circa 100 grammi a settimana (l’intervallo va da 0,1 a 3,1 kg). Gli eventi avversi si sono equivalsi, anche se le avvertenze del farmaco riguardano iperglicemia, ritenzione di liquidi ed eruzioni cutanee.

ARD-101: la pillola dal gusto amaro si ferma

Il candidato più atteso per la stessa malattia, intanto, è finito in un vicolo. ARD-101, della Aardvark Therapeutics, è una molecola orale che accende i recettori del gusto amaro nell’intestino. L’idea è mandare al cervello il segnale “basta così” lungo l’asse intestino-cervello. Nello studio di fase 3 HERO e nella sua estensione erano stati trattati 68 e 19 pazienti, quando l’azienda ha sospeso tutto di sua iniziativa. Il 14 maggio 2026 la FDA ha imposto un blocco completo (clinical hold) al programma, dopo segnali cardiaci emersi in volontari sani.

A giugno la storia ha fatto un passo oltre la pausa: Aardvark ha chiuso del tutto HERO e l’estensione, e dice di non volerli riprendere così come erano stati disegnati. I dati raccolti finora li sta guardando a gruppi svelati (unblinded). Il risultato principale, previsto nel terzo trimestre 2026, non arriverà. Il fondatore e amministratore delegato Tien Lee parla di un percorso da concordare con la FDA, e per ora la parola “promessa” resta tutta al passato prossimo.

Setmelanotide e gli altri: un’altra fame, un’altra tabella

La molecola che oggi ha più dati alle spalle ha un bersaglio diverso dalla Prader-Willi. Setmelanotide (nome commerciale Imcivree, di Rhythm Pharmaceuticals) è un’iniezione che agisce sul recettore MC4R, uno snodo dei circuiti cerebrali della fame. La FDA l’ha approvata il 19 marzo 2026 per l’obesità ipotalamica acquisita.

Nello studio di fase 3 TRANSCEND, pubblicato l’8 luglio 2026 sul New England Journal of Medicine, i pazienti trattati hanno ridotto in media il BMI del 16,4%. Un gruppo più piccolo, 11 persone seguite per 2 anni e mezzo, ha perso in media il 18,9%. Lo ha riferito Christian Roth, del Seattle Children’s Research Institute, all’incontro dell’Endocrine Society a Chicago. Tra l’approvazione e il 30 giugno l’azienda ha contato più di 400 moduli di avvio della terapia.

In fila dietro ci sono altre due molecole della stessa famiglia. Bivamelagon è una pasticca che su 26 pazienti ha ridotto BMI e fame in modo progressivo nell’arco di 1 anno, e la fase 3 è attesa entro fine 2026. RM-718 è un’iniezione settimanale che dopo 16 settimane ha portato a un calo medio dell’11,6%. I pazienti, in quest’ultimo caso, erano 7: con numeri così si parla di segnale, e la prova arriverà da altre parti.

Su queste pagine, nel 2021, raccontavamo che solo il 5% delle circa 7.000 malattie rare aveva un farmaco approvato (lo scrivemmo parlando di terapie geniche e di costi). Oggi la Prader-Willi ne ha uno, e per vederlo funzionare è servito toglierlo a 39 volontari. Nel 2024, a proposito di Ozempic e Wegovy, notavamo che negli studi clinici lo stile di vita faceva parte del pacchetto, per il gruppo trattato e per quello placebo. Per l’iperfagia il pacchetto è più largo, e ci sta dentro anche il catenaccio.