Ogni anno nel mondo si effettuano circa 310 milioni di interventi chirurgici maggiori, e il dolore post-operatorio resta gestito soprattutto con oppioidi e tutto quello che gli oppioidi si portano dietro. Adesso un gruppo dell’università dell’Arizona dice che il geraniolo (la molecola aromatica che si sente stropicciando una foglia di geranio) abbassa il dolore nei topi con fibromialgia e in quelli con un’incisione chirurgica sulla zampa.
È l’inizio di un percorso di studi che comporterà anni di test su grandi animali e poi sull’uomo, ma intanto il bersaglio sembra giusto, e può portare finalmente ad un antidolorifico che non genera alcuna dipendenza.
Quattro composti, una gerarchia chiara
Il laboratorio di John Streicher, professore di farmacologia al Comprehensive Center for Pain & Addiction di Tucson, ha messo alla prova quattro composti aromatici della Cannabis sativa: geraniolo, linalolo, beta-cariofillene e alfa-humulene. Sono i cosiddetti terpeni, le molecole responsabili dell’odore della pianta: nessuno di loro è il THC, il principio attivo psicoattivo della cannabis. In altre parole: non sballano. Sono le note olfattive, non l’effetto.
Iniettati a 200 mg/kg sotto pelle in topi CD-1 maschi e femmine, tutti e quattro hanno alzato la soglia del dolore sia nel modello di fibromialgia sia in quello di dolore post-chirurgico. Il geraniolo ha funzionato meglio degli altri, seguito da linalolo, beta-cariofillene e alfa-humulene in quest’ordine. L’effetto durava tre ore. Nessun effetto, invece, sul dolore acuto da calore: i topi sulla piastra calda toglievano la zampa con la stessa velocità di prima. Il bersaglio è il dolore cronico, non l’urlo da dito nella porta.
Il lavoro di Seekins e Streicher
Pubblicazione: Seekins, Welborn, Schwarz, Streicher, “Select terpenes from Cannabis sativa are antinociceptive in mouse models of post-operative pain and fibromyalgia via adenosine A2a receptors”, pubblicato su Pharmacological Reports (vol. 77, 2024, pp. 172-181). Finanziamento NIH (R01AT011517).
Dati chiave: dose 200 mg/kg intraperitoneale; topi CD-1 di entrambi i sessi; modello fibromialgia da reserpina a 0,32 mg/kg; modello post-operatorio da incisione della zampa. L’effetto antinocicettivo dei quattro terpeni viene bloccato dal pretrattamento con istradefillina a 3,2 mg/kg (antagonista del recettore A2a, già in commercio come Nourianz per il Parkinson). Nessun effetto sul dolore termico acuto (hot plate test).
Il dettaglio sul caffè che nessuno ha citato
Il meccanismo d’azione è la parte più interessante e la più trascurata dai comunicati. I terpeni agiscono sul recettore A2a dell’adenosina, lo stesso che la caffeina occupa e blocca ogni mattina dalle sette in poi. È il motivo per cui un caffè ti sveglia: la caffeina si attacca al recettore A2a e impedisce all’adenosina (la molecola della stanchezza) di farci dormire. Il geraniolo, a quanto pare, fa il contrario: stimola lo stesso recettore, e probabilmente la stessa via attenua il dolore. Sembra anche dare sonnolenza, dicono gli autori, ma l’hanno scritto ai piedi dell’articolo, un po’ in sordina, e nessuno ci ha ancora costruito sopra un esperimento serio.
La domanda che nessuno ha fatto in conferenza stampa è ovvia: cosa succede se prendo il futuro antidolorifico al geraniolo e poi mi faccio un espresso? In teoria, l’espresso dovrebbe spegnerlo. Non è un dettaglio: gli italiani bevono in media tre caffè al giorno, e il bersaglio molecolare è esattamente lo stesso. Lo studio non lo affronta. La risposta arriverà (se arriverà) dopo, e da qualcun altro.
Perché la fibromialgia è il caso più difficile da affrontare
La fibromialgia è una condizione che il sistema medico riconosce a fatica. Provoca dolore diffuso a muscoli e tessuti molli, affaticamento, sonno spezzato. Colpisce fino al 5% della popolazione mondiale secondo le stime più recenti, soprattutto donne. Le terapie disponibili sono perlopiù sintomatiche: antidepressivi a basso dosaggio, antiepilettici riconvertiti, esercizio fisico, supporto psicologico. Funzionano a metà, su una minoranza. Streicher lo dice con la franchezza che si concedono solo i ricercatori a fine carriera:
«Con la fibromialgia non c’è molta comprensione di cosa sia lo stato del dolore, e le opzioni terapeutiche non sono granché».
Per il dolore post-chirurgico il discorso è diverso ma altrettanto irrisolto. Gli oppioidi funzionano benissimo, è proprio quella la condanna: funzionano talmente bene che è difficile smettere, e producono effetti collaterali (stipsi su tutti) che possono complicare il recupero post-operatorio con aderenze e infezioni.
Cercare un’alternativa è una necessità sanitaria che riguarda, come detto, 310 milioni di interventi all’anno.
Dove eravamo rimasti con i non-oppioidi?
Nel febbraio 2024 vi avevamo raccontato di VX-548, il candidato antidolorifico non oppioide di Vertex Pharmaceuticals, che bloccava un canale del sodio mai colpito prima. Ecco com’è andata: a gennaio 2025 la FDA lo ha approvato negli USA col nome commerciale di Journavx, primo nuovo meccanismo d’azione contro il dolore acuto in oltre vent’anni. È il dolore acuto, però: lo si prescrive dopo l’intervento, per qualche giorno. Sul dolore cronico e sulla fibromialgia, Journavx non c’è.
Il geraniolo arriverebbe proprio dove Journavx non arriva. Se la traduzione dai topi all’uomo regge, e se il problema della dose tiene (200 mg/kg in un topo significa una quantità non banale anche aggiustata per la massa umana, e per via diversa dall’iniezione sottocutanea). Sono due “se” messi in fila, e nessuno dei due è banale.
Streicher non è un visionario in cerca di copertina: pubblica nel suo settore, finanziato dal NIH, un paper alla volta. Il prossimo passo logico sarebbe una formulazione orale e un trial su volontari sani. Lo aspettiamo.
Quanto manca davvero al paziente
Orizzonte stimato: 7-11 anni dal campo preclinico attuale all’eventuale farmaco, se nulla blocca la pipeline. Più probabile un primo prodotto su patologie di nicchia (neuropatia post-chemio, su cui lo stesso gruppo ha già pubblicato) che sulla fibromialgia.
Cosa serve: una formulazione orale stabile (i terpeni sono volatili, si ossidano), studi di sicurezza a dose ripetuta, almeno una Fase 1 e una Fase 2. Chi beneficia per primo: probabilmente i pazienti oncologici con neuropatia, perché esiste già un percorso regolatorio per quel target.
Todd Vanderah, che dirige il centro di Tucson, ha citato il caso del semaglutide come precedente di chimica trovata in natura: il principio attivo di Ozempic viene da un peptide del mostro di Gila, una lucertola del Sud-Ovest americano.
La cannabis, in questo schema, è “la lucertola”: una pianta che la legislazione di mezzo mondo ha trattato come merce illegale per cinquant’anni e che adesso si scopre carica di molecole utili in posti dove non guardavamo: il profumo era la cura, e per decenni l’abbiamo annusato senza accorgercene.
