Il fegato grasso colpisce un terzo degli adulti nel mondo ed altrettanti in Italia, ma di farmaci approvati per combatterlo ce ne sono praticamente zero: quasi tutte le molecole candidate sono cadute nei trial di Fase 3 per problemi di sicurezza.
Un gruppo dell’Università di Barcellona, guidato da Marta Alegret, ha provato un approccio diverso: prendere due farmaci già in commercio da decenni (il telmisartan per la pressione e il pemafibrate per i trigliceridi) e vedere cosa succede se li si usa insieme per combattere la steatosi epatica. Lo studio, pubblicato su Pharmacological Research, arriva a un risultato che i ricercatori non si aspettavano di trovare in modo così netto.
Fegato grasso, una malattia che in Italia passa inosservata
Prima di arrivare ai ratti di Barcellona, vale la pena ricordare di cosa stiamo parlando. La MASLD (malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica: il nuovo nome del vecchio “fegato grasso non alcolico”) si sviluppa quando il fegato accumula più del 5% del suo peso in grassi. Silenziosa per anni. Scoperta quasi sempre per caso, durante un’ecografia prescritta per altro. L’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato stima una prevalenza del 25-30% nella popolazione generale, con picchi del 48% in alcune zone della Sicilia e fino al 97% tra chi soffre di obesità grave.
Il problema è che finora nessun farmaco specifico ha funzionato davvero. Il resmetirom, approvato negli Stati Uniti per gli stadi avanzati, è un’eccezione recente. Le altre promesse sono crollate una dopo l’altra, quasi sempre per tossicità inattesa. Qui entra la logica del drug repurposing: invece di inventare molecole nuove, si prova a rimescolare quelle che già esistono e hanno un profilo di sicurezza certificato da milioni di pazienti.
La combinazione che funziona a metà dose
Il team di Alegret ha testato telmisartan (antipertensivo prescritto in circa novanta Paesi) e pemafibrate (ipolipemizzante, in commercio solo in Giappone dal 2017) su ratti alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi e fruttosio. Poi ha replicato gli esperimenti su larve di pesce zebra, un modello biologico più rapido ed economico per studiare il metabolismo epatico.
La combinazione dei due farmaci a metà dose ciascuno ha ridotto l’accumulo di grasso nel fegato con la stessa efficacia di una dose piena di ciascun farmaco usato da solo. In pratica: meno farmaco, stesso risultato, e presumibilmente meno effetti collaterali. E bonus non da poco, entrambi i farmaci abbassano pure pressione e colesterolo. Utile, considerando che nei pazienti con fegato grasso l’ipertensione è il killer numero uno, più del diabete.
Scheda studio
Titolo: Telmisartan reverses hepatic steatosis via PCK1 upregulation: A novel PPAR-independent mechanism in experimental models of MASLD
Autori: Bentanachs R., Ramírez-Carrasco P., Alegret M. et al.
Rivista: Pharmacological Research, Vol. 218, Agosto 2025
DOI: 10.1016/j.phrs.2025.107860
Istituzioni: Università di Barcellona (IBUB, CIBEROBN), Hospital Clínic, Uppsala University
Modelli: ratti Sprague-Dawley con dieta HFHFr, larve di zebrafish
Stadio: preclinico, servono studi clinici sull’uomo
Il dettaglio inatteso: la proteina PCK1
C’è una parte dello studio che i ricercatori definiscono “novel”, e qui per una volta il termine non è marketing. I due farmaci funzionano per vie diverse: Il pemafibrate agisce sul recettore PPAR-alfa, e questo si sapeva. Il telmisartan invece fa qualcosa che prima non era stato descritto: aumenta i livelli epatici di una proteina chiamata PCK1, che nei fegati malati risultano bassi. Con più PCK1 in circolo, il fegato smette di convertire il fruttosio in grasso e inizia a trasformarlo in glucosio.
Qui arriva il legittimo sopracciglio alzato: più glucosio non dovrebbe essere un problema, tipo diabete? Alegret dice di no. Il glucosio prodotto non finisce nel sangue, ma viene dirottato verso la via dei polioli. Il fegato, in sostanza, trova un’altra strada per smaltire il fruttosio senza accumularlo come trigliceridi.
Resta il solito, necessario, avvertimento: questi sono ratti e pesci zebra. Per sapere se la combinazione funziona davvero sugli esseri umani servono trial clinici che ancora non sono partiti. Il gruppo di Barcellona sta preparando modelli più complessi, quelli con fibrosi epatica e malattia cardiovascolare insieme, perché il vero banco di prova è lì: non nella steatosi semplice, ma quando il fegato ha già iniziato a cicatrizzarsi.
In sintesi, forse la prossima cura per il fegato grasso non arriverà da una molecola esotica nata in un laboratorio svizzero, ma da due farmaci che un medico di base conosce benissimo, combinati in modo che a nessuno finora era venuto in mente di provare.
