La sindrome Bachmann-Bupp è stata descritta per la prima volta nel 2018. Da allora sono stati identificati venti pazienti in tutto il mondo. È una malattia genetica rara che causa grave ritardo nello sviluppo, ipotonia muscolare e perdita di capelli. Sei di questi venti bambini sono stati trattati con un farmaco che esiste dagli anni Ottanta: si chiama difluorometilornitina, sigla DFMO, ed è lo stesso che si usa contro la malattia del sonno africana. I primi risultati sono incoraggianti. Il problema è quello che viene dopo.
Il farmaco esiste, funziona, è approvato dalla FDA americana per altre indicazioni e ha decenni di dati di sicurezza pediatrica alle spalle. La FDA stessa ha incoraggiato i ricercatori ad avviare uno studio clinico formale. E nonostante tutto questo, da un anno intero il programma è fermo. Caleb Bupp, il genetista pediatrico che ha co-scoperto la sindrome insieme ad André Bachmann della Michigan State University, lo ha detto senza giri di parole: per dodici mesi non si è mossa una virgola. Ecco, il punto è proprio questo: per arrivare ai bambini malati non basta avere la molecola giusta. E cosa serve, allora? Ve lo dico, ma facciamo prima un piccolo passo indietro, per capire il contesto.
Cosa fa esattamente il farmaco
La sindrome Bachmann-Bupp nasce da mutazioni gain-of-function nel gene ODC1, ornitina decarbossilasi. In pratica il gene mutato produce una proteina che lavora troppo. Il DFMO, scoperto negli anni Settanta e usato dagli anni Ottanta contro la tripanosomiasi africana (la cosiddetta “malattia del sonno”), è un inibitore noto proprio di quella proteina. In pratica, una molecola che era sullo scaffale da quarant’anni si è rivelata, per coincidenza chimica, esattamente quella che serve a frenare l’enzima impazzito di questi bambini. Bachmann ha studiato il rapporto tra DFMO e ODC1 per tre decenni, prima di incrociare per caso un paziente che aveva proprio quella mutazione.
I primi sei pazienti trattati hanno mostrato miglioramenti su diversi sintomi, sotto un protocollo FDA single-patient (uso compassionevole, paziente per paziente). La prima è stata Marley, una bambina di Mattawan, nel Michigan. Aveva quattro anni e otto mesi quando ha cominciato la terapia. È la stessa Marley che oggi ha dato il volto al programma, la vedete nella foto di copertina di questo articolo, proprio insieme al dottor Bupp. Una storia che funzionerebbe benissimo come comunicato stampa, se non fosse che siamo fermi a sei pazienti su venti identificati.
Il pezzo che il comunicato non racconta
Venti pazienti al mondo: nessuna casa farmaceutica costruisce un trial di Fase 3 su quei numeri. Non perché le case farmaceutiche siano cattive (ci arriviamo), ma perché il modello economico della ricerca clinica non si tiene in piedi sotto certe soglie. Trial design, endpoint clinici da definire, comitati etici, sponsor, follow-up multicentrico: il costo di una sperimentazione clinica non scende solo perché il numero di pazienti è basso. Anzi, in proporzione cresce. Per questo le malattie ultra-rare finiscono nella categoria che gli anglosassoni chiamano orphan diseases: malattie orfane (di interesse commerciale, aggiungerei).
Qui entra in scena Every Cure, l’organizzazione no-profit fondata da David Fajgenbaum (medico e lui stesso paziente di una malattia rara, il Castleman, di cui ha trovato la cura riposizionando un farmaco esistente). La missione di Every Cure e di diverse organizzazioni simili nel mondo è esattamente questa: prendere farmaci già approvati e cercare nuove indicazioni per le quali nessuno ha convenienza a fare investimenti dedicati. Una specie di arbitraggio biomedico. La molecola c’è, la sicurezza è dimostrata, il brevetto magari è scaduto: serve solo qualcuno che sostenga gli studi preclinici, costruisca le evidenze, e tenga insieme la rete di pazienti sparsi nel mondo. Perché senza una rete, i venti bambini non li trovi neanche.
Scheda Studio
Pubblicazione: Bachmann A.S., Bupp C.P. et al., “Bachmann–Bupp syndrome and treatment”, pubblicato su Developmental Medicine & Child Neurology (2024). DOI: 10.1111/dmcn.15687.
Dati chiave: 20 pazienti BABS identificati nel mondo, 6 trattati con DFMO sotto protocollo FDA single-patient, partnership 2026 tra Corewell Health, Michigan State University ed Every Cure per studio preclinico formale.
L’attrito è tutto qui. Abbiamo costruito un sistema sanitario in cui le terapie geniche personalizzate da uno-tre milioni di dollari per paziente fanno notizia (giustamente, vedi il caso del piccolo KJ curato con CRISPR su misura). Le storie dei farmaci da quattro decenni che potrebbero servire a venti bambini, invece, le racconta una no-profit perché nessun altro ha tempo. Il modello di business della medicina contemporanea premia la novità brevettabile, non l’utilità trovata già pronta nell’armadietto.
Quando lo vedremo davvero
Orizzonte stimato: 4-7 anni per un protocollo terapeutico stabile, accessibile ai pazienti BABS già diagnosticati. Più tempo per quelli ancora da identificare.
Lo studio preclinico parte nel 2027. Servono dati robusti, endpoint clinici definiti per una malattia che fino al 2018 non aveva nome, una rete diagnostica internazionale capace di trovare i bambini prima che i sintomi diventino irreversibili. Il farmaco esiste già, ve l’ho scritto in tutte le salse: il problema sono i bambini che nessuno ha ancora cercato. Ne beneficeranno per primi quelli nei paesi con sistemi genetici clinici avanzati (Stati Uniti, Europa occidentale, Giappone). Per gli altri, la diagnosi arriverà quando arriverà, se arriverà. Lo so, fa rabbia.
Marley intanto cresce. I sei bambini in terapia continuano. Gli altri quattordici, da qualche parte nel mondo, esistono ma non hanno ancora un nome sul registro giusto.
Il farmaco li sta aspettando da quarant’anni: bisogna solo riuscire a presentarli.
