Uno studio appena pubblicato su Science, e firmato da un team dei National Institutes of Health americani, ha fatto una cosa che fino a ieri non si poteva fare: leggere l’attività dei geni nel cervello umano cellula per cellula, confrontando trenta cervelli adulti maschili e femminili. I ricercatori hanno trovato oltre 3.000 geni che si accendono in modo diverso nel cervello femminile ed in quello maschile. E, soprattutto, molti di questi geni sono gli stessi che la ricerca associa ad Alzheimer, ADHD, schizofrenia, depressione.
Certo, il sesso spiega una frazione piccolissima del comportamento complessivo del cervello. Dentro quella frazione, però, si gioca una parte importante della storia clinica di chi lo possiede.
Come si legge un cervello cellula per cellula
Il team guidato da Alex DeCasien ha usato una tecnica che si chiama single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq). In pratica: invece di frullare un pezzo di corteccia e misurare la media, si prende ogni singolo nucleo cellulare e gli si chiede quali geni sta leggendo in quel momento. Hanno analizzato 169 campioni provenienti da sei regioni della corteccia cerebrale, in trenta adulti (quindici uomini e quindici donne) tra i 26 e i 78 anni.
Il risultato, tradotto dall’accademichese, dice due cose che vanno tenute insieme senza confonderle. La prima: il sesso biologico spiega una porzione piccolissima della variazione complessiva nell’espressione genica. Per dirla in modo pratico, due uomini scelti a caso possono differire tra loro più di quanto differiscano in media da due donne. La seconda: dentro quella porzione piccola, ci sono 133 geni (di cui 119 autosomici, cioè non legati ai cromosomi sessuali) che mostrano un comportamento sesso-specifico in ogni regione cerebrale e in ogni tipo cellulare analizzato. Una firma piuttosto consistente.
Il dettaglio che non torna
I ricercatori, come vi scrivevo, hanno incrociato questi geni con la lista dei geni di rischio per i disturbi neuropsichiatrici e neurodegenerativi. La sovrapposizione è significativa. Geni che sappiamo essere collegati all’Alzheimer, all’ADHD, alla schizofrenia, alla depressione: molti di loro si esprimono a livelli diversi nei due sessi.
Per sintetizzare: l’Alzheimer colpisce più frequentemente le donne. L’ADHD viene diagnosticato più spesso nei maschi. La depressione ha prevalenza doppia nelle donne. La schizofrenia esordisce prima negli uomini.
Sono differenze epidemiologiche note da decenni, coerenti nel tempo e tra culture diverse. Le abbiamo attribuite agli ormoni, all’ambiente, ai bias diagnostici (ancora validi, tutti quanti). Adesso cominciamo a vedere anche un pezzo del substrato molecolare. Se un gene protettivo è più attivo in un sesso e meno nell’altro, il sesso diventa un moltiplicatore o un attenuatore del rischio.
La cosa interessante è dove si concentrano queste differenze. Le cellule più “sensibili al sesso” risultano essere oligodendrociti (quelli che producono la guaina mielinica), astrociti e neuroni eccitatori.
Le regioni più marcate sono la corteccia fusiforme, quella che tra le altre cose elabora i volti. Una zona già nota per avere volumi leggermente sesso-dimorfici (cioè diversi tra maschi e femmine) nelle neuroimmagini.
Cosa resta da capire (che è molto)
Gli autori stessi dello studio mettono in fila un problema che la ricerca farmacologica conosce bene: queste differenze tra cervello femminile e maschile sono causa o conseguenza? In altre parole, un gene si comporta così perché sei donna, o perché hai vissuto decenni da donna, con gli ormoni, l’educazione, lo stress di genere, il contesto sociale che modellano anche le cellule?
L’unico modo per capirlo, credo, è studiare i cervelli anche prima della nascita, quando l’ambiente non ha ancora avuto tempo di incidere: ed in effetti Il prossimo passo di questa linea di ricerca va lì. Nel frattempo, la medicina di precisione comincia ad avere un motivo in più per guardare al sesso biologico come variabile attiva, invece che come un semplice dettaglio anagrafico da barrare nel modulo.
Scheda studio
Titolo: Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution
Autori: Alex R. DeCasien, Pavan Auluck, Siyuan Liu, Ningping Feng, Abdel G. Elkahloun, Qing Xu, Stefano Marenco, Mark R. Cookson, Armin Raznahan
Istituzione: National Institute of Mental Health (NIMH) e National Institute on Aging (NIA), USA
Rivista: Science, aprile 2026
DOI: 10.1126/science.aea9063
I numeri dello studio
- 169 campioni analizzati
- 30 cervelli adulti (15 donne, 15 uomini)
- 6 regioni corticali esaminate
- Oltre 3.000 geni con espressione sesso-differenziale
- 133 geni con firma sesso-specifica consistente in ogni regione e cellula
Approfondisci
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