Iperemesi gravidica, il DNA spiega ciò che i medici negavano da anni

Per decenni l’iperemesi gravidica l’hanno chiamata “nausea mattutina grave”, come se fosse solo una questione di mal di stomaco un po’ più insistente. Poi Kate Middleton è stata ricoverata tre volte, Amy Schumer ha raccontato i nove mesi con la flebo attaccata al braccio, e qualcuno ha cominciato a prendere sul serio un disturbo che colpisce fino al 10,8% delle gravidanze e non aveva nemmeno un farmaco approvato. Adesso arriva lo studio genetico più ampio mai fatto sul tema: 10.974 donne con diagnosi, oltre 420.000 controlli, pubblicato su Nature Genetics il 14 aprile. Il risultato spiazza: non è l’hCG, non sono gli estrogeni. È un gene chiamato GDF15. E uno degli altri nove geni identificati porta dritto al diabete di tipo 2.

Iperemesi gravidica, cosa dice davvero il nuovo studio

Il lavoro, coordinato da Marlena Fejzo della Keck School of Medicine della University of Southern California (USC), ha combinato nove studi indipendenti tra Stati Uniti ed Europa, scandagliando l’intero genoma con una tecnica che si chiama Genome-Wide Association Study (GWAS). In pratica: si confronta il DNA di chi ha sviluppato il disturbo con quello di chi no, cercando quali lettere del codice genetico cambiano più spesso in un gruppo e non nell’altro. Il metodo è robusto, la scala è senza precedenti per questa patologia, e la buona notizia: stavolta i ricercatori hanno incluso anche donne di ascendenza asiatica, africana e latina, non solo europee. Il risultato tiene su tutte le popolazioni.

I geni associati all’iperemesi gravidica sono 10 in totale: 4 già noti (GDF15, GFRAL, IGFBP7, PGR) e 6 nuovi (FSHB, TCF7L2, SLITRK1, SYN3, IGSF11, CDH9). Il segnale dominante, di gran lunga il più forte in tutte le popolazioni studiate, resta GDF15: produce un ormone (growth differentiation factor 15) i cui livelli schizzano in gravidanza. Ed è qui che la cosa diventa controintuitiva.

Il paradosso della sensibilità inversa

Ecco il dato che non torna: le donne che stanno peggio non sono quelle con più GDF15 in circolo. Sono quelle che prima della gravidanza ne avevano poco. Una mutazione rara del gene, identificata in studi precedenti dello stesso team, aumenta il rischio di iperemesi di dieci volte. Il meccanismo, tradotto: se il corpo è abituato a livelli bassi di questo ormone, quando la placenta comincia a produrne a fiumi, il cervello reagisce come reagirebbe chiunque a una nuova dose di caffeina dopo un mese di astinenza. Shock. Nausea continua, vomito, impossibilità di trattenere cibo o liquidi. Non psicosomatico: biochimico.

Attenzione però: queste sono associazioni, non ancora dimostrazione formale di causalità. Come precisa Fejzo, “non possiamo necessariamente dire che siano causative”. Ma combinando questo GWAS con il lavoro precedente del suo gruppo e di altri, il quadro converge: GDF15 è il perno biologico del disturbo. Il che spinge definitivamente fuori dai giochi le vecchie ipotesi su hCG (la gonadotropina corionica) ed estrogeni come cause principali, che non sono emerse come segnali genetici nello studio. Come ha commentato Andrew Housholder, medico d’urgenza specializzato in iperemesi, la ricerca “dovrebbe finalmente chiudere la discussione” sull’hCG.

Il gene che non ti aspetti: TCF7L2 e il diabete

Tra i sei geni nuovi ce n’è uno che ha fatto alzare le sopracciglia ai genetisti: TCF7L2. È il più forte fattore di rischio genetico noto per il diabete di tipo 2 e per il diabete gestazionale. Pare che influenzi la produzione di GLP-1, quel famoso ormone intestinale che i farmaci come Ozempic e Wegovy imitano per far perdere peso e controllare la glicemia. GLP-1 regola appetito, nausea e glicemia: tre manopole che in gravidanza si muovono tutte insieme.

Insomma: il gene che fa venire il diabete potrebbe essere anche quello che fa vomitare in gravidanza. Un po’ come scoprire che la stessa manopola regola due stanze lontane della casa: intestino e placenta. Per i ricercatori, spiega Fejzo, è “un nuovo bersaglio affascinante da esplorare” per sviluppare terapie. E apre un capitolo che fino a ieri non esisteva, sul rapporto tra metabolismo materno e iperemesi gravidica.

Metformina, il farmaco che ritorna

Qui la storia si fa curiosa. Fejzo e il suo team stanno per lanciare un trial clinico questa estate, e il farmaco scelto è la metformina: un vecchio antidiabetico, in commercio dagli anni Cinquanta, che ha il pregio di aumentare i livelli di GDF15. L’idea è darla a donne con storia di iperemesi che stanno pianificando una nuova gravidanza, per desensibilizzarle all’ormone prima del concepimento. Se funziona, quando la placenta comincerà a pompare GDF15 il corpo sarà già abituato e il vomito non arriverà come uno tsunami. Almeno in teoria.

La metformina, tra parentesi, è lo stesso farmaco che un paio di anni fa è tornato in classifica per un motivo diverso: alcuni studi mostrano che stimola la rigenerazione cerebrale, ma funziona meglio nelle donne che negli uomini. Un farmaco vecchio come la nonna che continua a trovarsi sulla scrivania di ricercatori molto diversi tra loro. Non capita spesso.

Cosa cambia per chi ci convive

Nell’immediato, onestamente, poco. Non c’è ancora un test genetico da ambulatorio per predire chi svilupperà iperemesi gravidica, non ci sono farmaci approvati dalla FDA, e il trial sulla metformina è appena partito: vorranno anni prima che arrivi al letto della paziente. Quello che cambia subito, però, è il terreno culturale. Il disturbo esce definitivamente dalla zona grigia delle “spiegazioni psicologiche” che per troppo tempo hanno accompagnato (e talvolta colpevolizzato) le donne con sintomi severi. C’è una base biologica, c’è un gene, c’è una direzione terapeutica. Il resto è tempo.

Gli altri geni identificati, tra l’altro, aprono strade non banali: alcuni riguardano appetito e nausea, altri la plasticità cerebrale, cioè come il cervello apprende e si adatta, il che tocca un tema che abbiamo già raccontato sul rapporto tra genetica e cervello femminile. Il sospetto dei ricercatori è che questi geni possano avere un ruolo nel cablare le risposte estreme di avversione al cibo. Due geni sono legati al sistema della “sindrome da cachessia”, quello che fa perdere massa a chi ha tumori avanzati. Il corpo umano, evidentemente, condivide circuiti tra situazioni molto diverse.

Una cosa merita di essere detta: lo studio esclude l’ipotesi estrogeni-hCG, ma la genetica non spiega tutto. Ambiente, alimentazione, stress, differenze individuali nella flora intestinale continueranno ad avere il loro peso. Il DNA è un copione, non una recita. E il copione, adesso, lo stiamo finalmente leggendo.

Il trial sulla metformina parte questa estate. Nel frattempo, migliaia di donne in gravidanza continueranno a vomitare per nove mesi senza un farmaco approvato. Sapere che c’è un gene da incolpare non toglie la nausea, ma almeno restituisce la dignità di una diagnosi. Ed è un punto di partenza diverso da “signora, è tutto nella sua testa”.