Il 30 aprile Corcept Therapeutics ha pubblicato i dati a due anni dello studio di Fase 2 DAZALS sul dazucorilant, un modulatore del cortisolo testato su 249 pazienti con sclerosi laterale amiotrofica. L’endpoint primario (rallentare il declino funzionale misurato con la scala ALSFRS-R) non è stato raggiunto. L’endpoint secondario, la sopravvivenza, sì: chi ha ricevuto 300 mg al giorno ha avuto un rischio di morte ridotto dell’87% rispetto al placebo, con un valore p1 inferiore a 0,0001. È un dato che, in una malattia con aspettativa di vita di due-cinque anni dalla diagnosi, cambia la conversazione.
E la cambia in un modo strano, perché ufficialmente lo studio è stato dichiarato un fallimento. Solo che il fallimento, a guardarlo bene, fa vivere i pazienti molto più a lungo del successo.
Dazucorilant SLA: cosa è successo davvero nel trial
DAZALS è uno studio randomizzato in doppio cieco con tre bracci: 150 mg di dazucorilant al giorno, 300 mg al giorno, oppure placebo. Per 24 settimane. Poi tutti i pazienti che avevano completato la fase principale potevano passare alla long-term extension, in cui ricevevano 300 mg. Risultato sull’obiettivo dichiarato dello studio, cioè il punteggio ALSFRS-R che misura quanto un paziente riesce ancora a muoversi, deglutire, parlare, respirare: nessuna differenza significativa tra il farmaco e il placebo. Quel campo, di fatto, lo hanno perso.
Poi però hanno guardato chi era ancora vivo.
A 24 settimane, riduzione del rischio di morte (p=0,02). A un anno, 84% in meno. A due anni, 87% in meno, con un hazard ratio di 0,13 e un valore p inferiore a 0,0001. Per dare un riferimento, in una sperimentazione su una malattia neurodegenerativa terminale un hazard ratio sotto 0,5 è già notizia da prima pagina. Sotto 0,2 è un territorio in cui non si era praticamente mai stati.
Insomma: il farmaco non sembra rallentare la perdita di funzioni motorie (almeno non in modo misurabile con gli strumenti attuali), ma riduce drasticamente la mortalità nei primi due anni. La malattia continua a fare il suo lavoro, ma uccide molto più tardi.
Perché un modulatore del cortisolo c’entra con la SLA
Il dazucorilant non è un farmaco nato pensando alla SLA. È un modulatore selettivo del recettore dei glucocorticoidi, della stessa famiglia molecolare che si occupa del cortisolo, l’ormone dello stress. L’ipotesi su cui Corcept ha costruito il programma è che nei pazienti con SLA, soprattutto quelli a progressione rapida, i livelli di cortisolo siano alterati e contribuiscano alla morte dei motoneuroni attraverso infiammazione e stress cellulare. Spegnere selettivamente quel meccanismo, senza toccare gli altri ormoni, potrebbe non riparare i neuroni già persi (e infatti l’ALSFRS-R non si muove), ma rallentare il collasso sistemico che porta al decesso.
È un’ipotesi che ribalta la logica con cui finora si è ragionato sulla malattia. Le altre terapie disponibili partono dalla biologia del motoneurone: il riluzolo agisce sul glutammato, l’edaravone sullo stress ossidativo, e il tofersen direttamente sul gene SOD1 (ma quest’ultimo serve solo al 2-3% dei pazienti, quelli con quella specifica mutazione).
Il dazucorilant fa qualcosa di diverso: ignora la causa, e prova a smontare l’ambiente neuroinfiammatorio in cui la causa fa più danni.
Le domande semplici, in fondo, sono le più spinose
Ecco, qui arriva il pezzo che il comunicato Corcept liquida in mezza riga. La domanda è semplice, e nessuno ha ancora la risposta: vivere due anni in più con la SLA in che condizioni ? Se il farmaco non rallenta il declino funzionale, vuol dire che quei mesi guadagnati sono mesi in cui la malattia ha già progredito al massimo. Sopravvivere senza poter più muoversi, parlare, deglutire o respirare autonomamente è un risultato che ha valore enorme per alcuni pazienti, e può non averne per altri. È una scelta che riguarda chi vive la malattia, non chi disegna gli endpoint dei trial.
L’altro dettaglio fuori posto è la tollerabilità: dolori addominali da moderati a severi, dose-dipendenti, abbastanza marcati da costringere alcuni pazienti ad abbandonare il trattamento. Corcept sta facendo uno studio di titolazione per attenuarli, ma per ora il quadro è quello: il farmaco funziona, però va digerito (in tutti i sensi).
Scheda Studio
Pubblicazione: Corcept Therapeutics, dati a due anni dello studio “DAZALS: Phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of dazucorilant in ALS” (NCT05407324), comunicato del 30 aprile 2026. Dati a un anno presentati a ENCALS 2025.
Dati chiave: 249 pazienti, randomizzazione 1:1:1 su 150 mg/300 mg/placebo per 24 settimane. Endpoint primario (ALSFRS-R) non raggiunto. Endpoint secondario sopravvivenza: a 2 anni, hazard ratio 0,13 (riduzione 87%, p<0,0001) per il braccio 300 mg vs placebo che non è passato all’estensione.
Quando lo vedremo davvero
Orizzonte stimato: 4-7 anni per un’eventuale approvazione, sempre che la Phase 3 confermi il segnale.
Corcept ha annunciato l’avvio della Phase 3 entro fine 2026. Servono dati che confermino la sopravvivenza su una popolazione più ampia, una formulazione più tollerabile dal punto di vista gastrointestinale, e probabilmente una discussione regolatoria su come valutare un farmaco che allunga la vita ma non migliora i sintomi. I primi a beneficiarne saranno i pazienti già seguiti nei centri specialistici dei Paesi che approveranno per primi (USA, Nord Europa). Per il SSN italiano, vista la traiettoria degli altri farmaci SLA, aspettatevi un altro paio d’anni dopo l’approvazione EMA prima di una rimborsabilità piena.
Resta una domanda che nessun trial sa misurare bene: cosa risponderebbe oggi un paziente con SLA a cui dicessero “questo farmaco non ti restituirà nulla di quello che stai perdendo, ma quasi certamente sarai ancora qui fra due anni”.
Forse è il momento, per i regolatori, di prendere appunti.
- Il valore p è, in parole semplici, un numero che indica quanto è probabile che il risultato osservato sia dovuto al caso, assumendo che in realtà non ci sia una vera differenza tra trattamento e placebo. Più il valore p è basso, meno è plausibile che il risultato sia solo fortuna o rumore statistico. ↩︎
