Cambridge ha fatto crescere in laboratorio un cervello e un midollo spinale umani, separati ma collegati. Per oltre un anno li ha tenuti in vita, fino a quando le fibre nervose hanno smesso da sole di ricrescere dopo i danni. Era il giorno 150, più o meno la metà di una gravidanza umana. Quel giorno è il momento in cui, per chiunque di noi, la rigenerazione assonale chiude bottega. Lo studio è uscito su Cell Reports, e dice una cosa scomoda per il consenso medico: quella bottega si può riaprire. Si, la paralisi spinale si può riparare con un farmaco da farmacia. Il linestrenolo, per la precisione: un progestinico che da decenni si prescrive per disturbi mestruali e contraccezione.
Il “connettoide” che ha tradito la biologia da manuale
Il gruppo di András Lakatos, al Dipartimento di Neuroscienze Cliniche dell’Università di Cambridge, ha messo a punto qualcosa che ha un nome buffo: connettoide. Due organoidi distinti, uno corticale e uno spinale, tenuti fisicamente separati in un dispositivo dedicato e lasciati lì, “a vedersela tra loro”. Le fibre della corteccia hanno fatto quello che fanno nei feti: hanno attraversato lo spazio vuoto e si sono attaccate al midollo, formando un circuito funzionante. Tanto funzionante che, agganciando piccoli aggregati muscolari, i ricercatori riuscivano a farli contrarre a comando.
George Gibbons, primo autore dello studio, ha cronometrato la finestra. Fino al giorno 150 di coltura, se danneggi gli assoni loro ricrescono lunghi e tranquilli. Dal giorno 150 in poi, calo netto. Una caduta che combacia, in modo quasi indecente per la pulizia del dato, con il secondo trimestre di gravidanza nell’embrione vero. È il momento in cui i neuroni maturano per formare sinapsi, e nello stesso momento perdono la capacità di rifare la strada se vengono tagliati.
L’interruttore genetico, e come scollegarlo
Analizzando l’espressione genica nei neuroni del modello, il team ha individuato una rete coordinata di geni che funziona da freno. Si accende durante la maturazione: si accende, e da quel momento in poi gli assoni del sistema nervoso centrale non ricrescono più. È la traduzione molecolare del muro contro cui sbatte la neurologia clinica da sempre: traumi spinali, sclerosi multipla, malattie del motoneurone, tutta paralisi che si accetta come definitiva perché i nervi non rifanno il loro lavoro.
Ebbene: bloccando i regolatori chiave di questa rete, i ricercatori hanno fatto regredire i neuroni maturi a uno stato pseudo-embrionale. La macchina della crescita assonale, riaccesa. A quel punto serviva trovare una molecola già disponibile capace di agire su quella stessa rete genica, senza dover progettare un farmaco da zero (passaggio che richiede anche dieci anni).
Hanno passato al setaccio un database farmacologico ed è saltato fuori il linestrenolo. Applicato ai neuroni umani maturi danneggiati, ha più che raddoppiato la lunghezza degli assoni ricresciuti: un aumento di 2,06 volte rispetto al controllo, su neuroni con 83 giorni di maturazione. Lo stesso farmaco che una donna potrebbe avere in bagno per altre ragioni.
Cosa NON dice lo studio
Lakatos l’ha messa in chiaro, con un onesto fastidio nelle dichiarazioni. Il linestrenolo “probabilmente non è la risposta alla riparazione del midollo spinale”. Quello che lo studio prova è il principio: si può intervenire direttamente sui neuroni umani e farli ricrescere. Resta da dimostrare che gli assoni rigenerati formino poi connessioni anatomicamente corrette tra cervello e midollo, e non un ammasso di fibre random che vanno dove pare a loro. C’è una differenza enorme tra “il cavo ricresce” e “il cavo si ricollega nel modo giusto”. In altri termini, siamo a buon punto sull’hardware. Sul cablaggio, non ancora.
Un dettaglio di metodo che merita una postilla: gran parte di quello che si sapeva sulla rigenerazione assonale veniva da topi e ratti. Cellule che si comportano diversamente da quelle umane. Gli organoidi di midollo spinale stanno colmando questo buco, e nel passaggio si scoprono cose che sui roditori semplicemente non si vedevano. Un altro pezzo dello stesso filone è la ricerca sulla SLA, dove l’asse motoneurone-assone è esattamente il punto di rottura della malattia. E sul fronte clinico-meccanico, gli impianti che già oggi restituiscono qualche passo a chi ha il midollo reciso agiscono a valle del problema: anzi, lo bypassano.
Scheda Studio
Pubblicazione: George M. Gibbons, Tanja Fuchsberger, et al. e András Lakatos, “A human corticospinal organoid-slice connectoid model informs enhancer strategies for post-injury axon regrowth”, pubblicato su Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117399.
Quando lo vedremo davvero
Orizzonte stimato: 10-15 anni per una terapia approvata, ammesso che la strada sia quella giusta.
Il linestrenolo in sé quasi certamente non sarà il farmaco che useranno i neurochirurghi: serve un composto che agisca sulla stessa rete genica senza gli effetti ormonali sistemici. Servono poi modelli animali, trial di fase 1 sulla sicurezza, fase 2 sull’efficacia, fase 3 sull’estensione. E va dimostrato il punto più scomodo: che gli assoni ricresciuti facciano le connessioni giuste, non una ragnatela qualsiasi.
I primi a beneficiarne, se tutto va come dovrebbe, saranno pazienti con lesioni acute selezionati nei centri di ricerca dei Paesi che hanno trial in corso. Per chi ha una paralisi cronica da anni, il discorso è più lungo: serve capire se la finestra terapeutica si chiude col tempo. In Italia, vista la traiettoria degli altri farmaci neurologici nuovi, aggiungere un paio d’anni dopo l’eventuale approvazione EMA.
Appena 4 anni fa Lakatos aveva mostrato che gli organoidi cerebrali potevano svelare i meccanismi molecolari della SLA. Adesso ha fatto due passi avanti: ha collegato il cervello al midollo nella stessa piastra, e ha trovato un farmaco già in commercio che agisce dove serviva un farmaco.
Il linestrenolo, per fare il suo lavoro sui neuroni, dovrà essere riformulato per eliminare gli effetti collaterali. Ma il numero che resta sulla lavagna è 2,06: il fattore di moltiplicazione di una crescita che per in decenni di neurologia davano per spenta.
