Cinquanta milioni di persone nel mondo hanno l’epilessia, e per una su tre i farmaci non bastano. La terapia genica AMT-260 prova a fare quello che chirurgia e medicine non sono ancora riusciti a fare: spegnere le crisi epilettiche senza togliere pezzi di cervello.
Una su tre, parliamo di circa diciassette milioni di persone, continua ad avere crisi epilettiche anche dopo aver provato due o tre farmaci diversi: si chiama epilessia refrattaria, ed è un modo gentile per dire che la medicina, per loro, ha alzato le mani. L’80% dei casi refrattari ha il focolaio nel lobo temporale mesiale, una zona di mezzo del cervello che include l’ippocampo. L’ippocampo è la stanza dove vivono i ricordi. Da decenni l’unica risposta seria, quando i farmaci falliscono, è la chirurgia: ti tolgono il pezzo malato e con quello, spesso, anche un pezzo di memoria.
AMT-260, annunciata il 19 giugno dall’azienda olandese-americana uniQure, prova a fare un’altra missione: lasciare l’ippocampo dov’è, e spegnergli un solo recettore impazzito. 6 pazienti, 6 mesi di follow-up. 3 rispondono molto, e con molto intendo dal 79 al 100% di crisi in meno. Tre no. Uno è perfino peggiorato.
I dati sono stati presentati a Leesburg, in Virginia, al congresso annuale della Epilepsy Foundation. È la prima volta al mondo che una terapia genica per epilessia degli adulti arriva al risultato a sei mesi su una coorte completa.
Una terapia genica che spegne, invece di sostituire
Tecnicamente AMT-260 è quasi banale, una volta che si accetta l’idea di iniettare un virus nel cervello. Un vettore AAV9, lo stesso usato per altre terapie geniche già approvate, trasporta due piccoli RNA ingegnerizzati. Una volta dentro i neuroni dell’ippocampo, questi RNA si attaccano al messaggio del gene GRIK2 e lo silenziano. GRIK2 codifica per una subunità chiamata GluK2, parte di un recettore del glutammato che nelle persone con epilessia del lobo temporale è espressa in eccesso.
Detto altrimenti: c’è un interruttore che resta troppo a lungo su “acceso”, e l’AMT-260 abbassa la corrente che lo alimenta, senza staccarlo del tutto.
L’iniezione non è un’iniezione qualsiasi. Si chiama convection-enhanced delivery, è guidata da risonanza magnetica in tempo reale, e consiste nel far entrare lentamente il liquido virale dall’esterno verso l’ippocampo, monolateralmente, sotto monitoraggio neurochirurgico. Una singola somministrazione, una vita di follow-up. Almeno, questa è la promessa.
Vale la pena fermarsi un momento sul confronto con l’altra terapia genica per epilessia uscita meno di un mese fa, quella che ha trattato un bambino israeliano di otto mesi con sindrome WOREE. Là il problema era un gene mancante (il WWOX), e la soluzione consisteva nel mettercelo. Qui il problema è un gene che funziona troppo (il GRIK2), e la soluzione consiste nel ridurlo.
Sostituire o sopprimere: due strategie opposte, sullo stesso organo, nello stesso mese: quando questa cosa diventerà ordinaria, la storia segnerà l’estate del 2026 come un momento epocale.
Tre risposte, tre silenzi, e una distanza
Torniamo ai numeri. La prima paziente trattata in questa sperimentazione, una donna americana, prima dell’intervento prendeva 7 farmaci diversi e aveva avuto cinque crisi epilettiche nei trenta giorni precedenti all’iniezione. Cinque mesi dopo, due crisi in tutto. Negli ultimi sessanta giorni di osservazione, zero. È andata così bene che il caso era stato presentato singolarmente già nel maggio 2025 come prova di concetto.
Le altre due persone della stessa coorte che hanno risposto sono andate quasi come lei: una al 79% di crisi in meno, l’altra al 100.
Poi però ci sono gli altri tre. Una variazione del 33% in meno, che in epilessia conta poco. Un altro stabile. Un terzo addirittura con il 36% di crisi in più rispetto al baseline. Stessa dose, stessa procedura chirurgica, stesso vettore virale, stesso pezzo di cervello. Sei mesi dopo, due metà che non si parlano.
Walid Abi-Saab, chief medical officer di uniQure, ha definito i risultati “preliminari segnali di attività biologica”. È un modo elegante di dire una cosa onesta. Però “attività biologica” è anche l’espressione che si usa quando non si sa ancora cosa selezioni la risposta. Se la metà dei tuoi pazienti non risponde a una terapia da centinaia di migliaia di dollari, e non sai perché, non hai ancora un trattamento: hai una lotteria con un sussidio.
Le ipotesi sul tavolo, secondo i materiali del congresso, sono almeno tre. La prima riguarda la distribuzione del virale nell’ippocampo: con CED guidato da MRI, il liquido segue le pieghe del tessuto in modo non perfettamente prevedibile, e basta un’asimmetria nella diffusione perché una porzione del focolaio epilettogeno resti scoperta. La seconda è la variabilità individuale nell’espressione di GluK2: se in alcuni pazienti il recettore impazzito non è il vero conduttore delle crisi ma un comprimario, silenziarlo non basta. La terza, più antica, è il problema dell’unilateralità: l’AMT-260 viene iniettato in un solo emisfero, ma una quota di pazienti con MTLE ha attività anomala anche nell’ippocampo controlaterale, anche se la diagnosi formale punta a un lato solo.
Cosa manca nei numeri del comunicato
Il comunicato ne dà conto, ma in una forma un po’ attenuata. Non c’è una mediana riportata, non c’è una media, non c’è un test statistico sulla coorte: ci sono i sei pazienti elencati per range. Una scelta corretta per sei persone (i numeri piccoli ammazzano qualsiasi media), ma che lascia in chi legge la sensazione del “guarda quanto bene a tre di loro”, quando la storia vera è “non sappiamo prevedere chi sarà uno dei tre”.
Mancano anche altre cose che, in una sperimentazione clinica, non sono dettagli. Quali test cognitivi si stanno facendo sull’ippocampo silenziato? La memoria, dopo sei mesi di GRIK2 a corrente bassa, regge? È una domanda alla quale uniQure non ha ancora risposto, perché il dato a un anno arriverà nel primo semestre 2027.
Ma è la domanda da fare oggi: una terapia genica per l’epilessia del lobo temporale non può non avere un occhio sulla memoria, perché è esattamente quello il distretto. Il successo della molecola si misurerà anche, e forse soprattutto, lì.
Per il resto: nessun evento avverso serio, nessuna immunosoppressione richiesta, il mal di testa come effetto più comune (in due pazienti su sei). Numeri buoni sulla sicurezza, sui dosaggi bassi. La seconda coorte, a dose tripla, è ancora in arruolamento. I risultati arriveranno tra dodici mesi circa, e a quel punto si capirà se aumentare la dose porta più pazienti nel gruppo dei responder, o solo più effetti collaterali nel gruppo che già rispondeva.
La sperimentazione GenTLE in breve
Sperimentazione: GenTLE — “A Multi-center, Phase 1/2a, First-in-human Study Investigating the Safety, Tolerability, and Efficacy of AMT-260 in Adults with Unilateral Refractory Mesial Temporal Lobe Epilepsy”, registrata su ClinicalTrials.gov (NCT06063850). Sponsor: uniQure N.V., 17 siti clinici negli Stati Uniti.
I tempi reali per arrivare in clinica
Orizzonte stimato: 7–10 anni per un’approvazione condizionata, se i dati a 1 e 2 anni reggono e la coorte ad alta dose porta più responder.
Servono almeno una Fase 2 ampliata su 30–50 pazienti per capire chi risponde e perché, poi una Fase 3 con un comparatore (probabilmente la chirurgia resettiva), poi negoziazione con FDA ed EMA su una popolazione così piccola e così eterogenea.
Cinquecentomila americani hanno l’epilessia del lobo temporale: tra loro, trecentomila refrattari. In Italia, in proporzione, parliamo di circa quarantamila persone che oggi convivono con crisi che i farmaci non controllano, e che per molti finiscono in sala operatoria o in coda per terapie geniche ancora sperimentali.
Per loro, un’iniezione una tantum guidata da risonanza è già fantascienza che cammina, anche se per metà non funziona. La donna americana che cinque mesi dopo l’iniezione non aveva più una crisi è tornata a guidare, dicono i materiali della conferenza.
È un dettaglio piccolo, e per ora è anche tutto quello che questa terapia genica per epilessia degli adulti ha da mostrare al mondo.
