La ferritina è la proteina che custodisce il ferro nelle nostre cellule: in pratica, è una piccola gabbia di 24 pezzi identici che si tengono insieme da soli, larga 12 nanometri. Se sapete cosa fa l’emoglobina, la ferritina è la sua dispensa. Ora immaginate di svuotarla del ferro, riempirla di un farmaco chemioterapico, e attaccarci sopra una serratura che si apre solo se l’enzima giusto la taglia: un enzima che abbonda nei tumori, e scarseggia nei tessuti sani. È quello che ha fatto un gruppo del CNR di Roma. Adesso, dopo 11 anni di brevetto e modelli animali, la cosa va a finire in un paziente vero al Gemelli, e vediamo come andrà.
Il farmaco si chiama THE-0504. Lo studio, NANOFER, è registrato come NCT07646106 e arruola fino a 30 adulti con malattia avanzata in cinque categorie: tumori solidi piccoli al polmone, colon-retto, pancreas, stomaco e mammella triplo negativo. Sono tutti pazienti che hanno già esaurito le opzioni approvate in Europa: la fine prevista per la fase principale è maggio 2027.
La ferritina come grimaldello
Il bersaglio si chiama CD71, ovvero il recettore della transferrina. È quello che le cellule usano per assorbire ferro, e i tumori ne hanno una fame sproporzionata: lo esprimono in quantità nettamente superiori ai tessuti sani. Sembrerebbe un bersaglio perfetto, e in effetti lo è da almeno 30 anni nella testa degli oncologi. C’è un problema, però: CD71 non sta solo sui tumori. Sta anche su tutte le cellule sane che si dividono in fretta, dal midollo osseo all’epitelio intestinale. Colpirlo significa colpire pure quelle.
La trovata di Thena Biotech, l’azienda di Latina nata sui brevetti del CNR (inventori Pierpaolo Ceci ed Elisabetta Falvo), è quella che vi anticipavo prima: una nanogabbia di ferritina mascherata da un guscio polipeptidico che si stacca solo dove gli enzimi proteasici tumorali la tagliano.
Finché viaggia nel sangue, è inerte. Una volta nel microambiente del tumore, si attiva, entra, rilascia il chemioterapico. Il chemioterapico, peraltro, è Genz-644282, un inibitore della topoisomerasi I sviluppato a suo tempo da Genzyme e mai arrivato sul mercato da solo. Troppo tossico in libera circolazione.
Cosa è andato storto a chi è arrivato prima
Il precedente clinico più vicino è CX-2029, un anticorpo coniugato anti-CD71 di CytomX Therapeutics, partner di AbbVie. In Fase 2 ha mostrato una risposta obiettiva del 21% nel carcinoma esofageo squamoso e del 10% nel polmone squamoso non a piccole cellule. Numeri non disprezzabili in pazienti pesantemente pretrattati. Però l’anemia di grado 3 o superiore ha colpito il 76,1% dei pazienti, e nel marzo 2023 AbbVie ha rescisso il contratto. CytomX ha riacquisito i diritti e a fine 2023 ha deciso di non investirci più. Il bersaglio aveva consumato un altro candidato.
Insomma, 30 anni di tentativi su CD71, e a quasi tutti è andata storta nello stesso punto: il midollo osseo. È il motivo per cui altri approcci, come quelli che abbiamo raccontato sull’astatina-211 o sull’anticorpo anti-SFRP2, puntano sulla geometria della tossicità: colpire forte e vicino, oppure cambiare bersaglio.
Thena gioca un’altra carta, l’attivazione condizionale. La ferritina è una proteina umana, dovrebbe scatenare meno immunogenicità di un anticorpo. E gli studi sui ratti dicono che persiste in circolo molto più a lungo del farmaco libero. Sulla carta è elegante. Sull’uomo si vedrà quest’anno.
Lo studio preclinico che sostiene il trial
Pubblicazione: Falvo E. et al., “High activity and low toxicity of a novel CD71-targeting nanotherapeutic named The-0504 on preclinical models of several human aggressive tumors”, pubblicato su Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2021). DOI: 10.1186/s13046-021-01851-8.
I tempi reali, senza ottimismo
Orizzonte stimato: 8-12 anni nello scenario favorevole, più tempo se inciampa. Forse mai, se l’anemia ricompare.
La Fase 1 chiude nel 2027 con trenta pazienti. Servono poi una Fase 2 per indicazione e una Fase 3 per le più promettenti. Beneficeranno per primi i pazienti con tumori che esprimono molto CD71 nei centri ospedalieri italiani che parteciperanno al trial. Il dettaglio che non mi piace: la produzione di una proteina ricombinante complessa come THE-0504 costa parecchio. Il prezzo finale, ammesso che ci si arrivi, sarà il vero ostacolo successivo alla biologia.
C’è una cosa che mi colpisce più di tutte, da italiano che racconta queste storie da troppi anni: il pezzo di filiera che funziona in questa ricerca è proprio quello che di solito non funziona. Un brevetto pubblico depositato da ricercatori del CNR, una piccola azienda di Latina che ne acquisisce la licenza, un policlinico romano che apre il trial. Tutto in un raggio di duecento chilometri.
Se finisce male è la solita storia della scienza che funziona, ma il mercato no: ma se finisce bene, sarà una di quelle volte in cui la pianura del Lazio assomiglia per un attimo a Boston.
