Chi riceve un trapianto di midollo per una leucemia ad alto rischio convive con una questione che nessun medico formula ad alta voce prima dell’intervento: il farmaco che dovrebbe finire il lavoro contro le cellule malate può colpire anche quelle nuove, appena arrivate dal donatore. Il bersaglio giusto, in molti pazienti, si trova pure dove non dovrebbe.
Un trial della Washington University di St. Louis prova a chiudere questa crepa. Trenta pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica, tutti ad alto rischio di recidiva, hanno ricevuto cellule staminali da un donatore compatibile. Prima del trapianto, però, quelle cellule sono state modificate con CRISPR-Cas9 per eliminare un gene: CD33.
Perché togliere un gene invece di affinare un farmaco
CD33 sta sulla superficie di molte cellule della leucemia mieloide acuta. Per questo dal 2000 esiste un farmaco, gemtuzumab ozogamicin, costruito apposta per riconoscerla e colpirla. Il problema è che CD33 sta anche sulle cellule sane del midollo: chi riceve il farmaco dopo il trapianto rischia di veder danneggiato proprio il tessuto che doveva ricostruire il sistema immunitario.
I ricercatori hanno rovesciato l’approccio. Invece di rendere il farmaco più selettivo, hanno tolto il bersaglio dalle cellule da proteggere. Il prodotto ha già un nome commerciale, tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel), sviluppato da Vor Biopharma, che ha finanziato lo studio.
Dopo il trapianto, quelle che portano ancora CD33 dovrebbero essere quasi soltanto una cellula malata.
Cosa ha funzionato, bene o male
Tutti e trenta i pazienti hanno raggiunto l’attecchimento entro 28 giorni. Le cellule del donatore hanno attecchito e ripreso a produrre sangue, senza il rigetto che CD33 avrebbe potuto favorire. Diciannove pazienti hanno poi ricevuto anche la terapia di mantenimento, e nel sangue circolavano soprattutto cellule mieloidi prive di CD33: segno che l’editing aveva retto anche dopo il trapianto.
Sul piano degli effetti collaterali, il quadro si complica un po’. Le infezioni sono state frequenti: 26 pazienti su 30, l’87%, ne hanno avuta almeno una, tra candidosi orale, virus BK, polmonite e Covid-19. Gran parte rientra nel rischio atteso di un trapianto di midollo. Ma il dettaglio conta: l’editing ha risolto il bersaglio condiviso tra farmaco e cellule sane, non la fragilità generale della procedura.
Lo studio in cifre
Pubblicazione: ricercatori della Washington University School of Medicine, “CRISPR−Cas9 CD33-deleted allogeneic hematopoietic cell transplantation with gemtuzumab ozogamicin maintenance in AML: a phase 1/2 trial”, pubblicato su Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04362-1.
Un principio che va oltre la leucemia
Togliere il bersaglio dalle cellule sane, invece di rincorrere un farmaco più preciso, non è un’idea nuova in astratto, ma con questo studio trova la prima verifica su pazienti reali. È lo stesso principio dietro i globuli bianchi modificati per resistere all’HIV: si toglie ciò che il nemico usa per entrare. Un approccio simile era stato testato anche per ridurre il colesterolo nei topi, disattivando un gene invece di somministrare un farmaco esterno.
Il vantaggio pratico, se il principio regge su numeri più larghi, è che il farmaco esiste già dal 2000: non serve inventare una nuova molecola. È un percorso diverso da quello, più lungo e costoso, delle cellule CAR-T ingegnerizzate da zero per ogni bersaglio.
Al momento abbiamo 30 pazienti, un gene tolto prima ancora di trapiantare e un farmaco vecchio di ventisei anni che ora colpisce senza esitare la leucemia. Il resto, fase 3 compresa, arriverà quando arriverà.
Quanto manca prima che arrivi ai pazienti comuni
Stimo un tempo medio, dai 3 ai 7 anni, se le fasi successive confermano i dati.
Serve un trial di fase 3, con gruppo di controllo, su molti più pazienti, e un follow-up più lungo. Beneficerebbero per primi i pazienti ad alto rischio che già oggi ricevono un trapianto allogenico. Il limite che ridimensiona l’entusiasmo resta l’87% di infezioni: un trapianto più sicuro sul fronte del rigetto è comunque una procedura pesante.
