«Ristabilire la funzione di p53 per far regredire i tumori è sempre stato considerato il Santo Graal della terapia oncologica.» Lo scrivono così Jingkun Zeng e i suoi colleghi nell’introduzione del loro studio pubblicato su Nature a giugno. Prima di spiegare cosa hanno costruito, però, vale la pena capire perché questa frase pesa tanto.
Il gene p53 è, in sostanza, uno dei meccanismi di difesa più importanti che il corpo umano abbia contro il cancro. Quando una cellula comincia a comportarsi in modo anomalo, p53 si attiva e le dice di fermarsi, o di andarsene del tutto: in sostanza funziona come un guardiano. Il problema è che in quasi la metà di tutti i tumori conosciuti, questo guardiano è fuori servizio: il gene è mutato, la proteina che produce non funziona più, e le cellule malate crescono indisturbate. In alcuni tipi di tumore particolarmente difficili, come quello all’ovaio o al pancreas, la mutazione di p53 arriva a comparire nel 70-90% dei casi.
I ricercatori lo sanno da quando Doudna e Charpentier lavoravano ancora su tutt’altro. Da oltre trent’anni si cerca un farmaco che colpisca p53 mutato, senza successo. Il motivo è uno solo, e abbastanza banale: la proteina difettosa non ha le forme giuste per far agganciare una molecola farmacologica.
I farmaci tradizionali funzionano infilandosi in piccole cavità sulla superficie delle proteine, come una chiave in una serratura: il gene p53 mutato quella serratura non la offre. Per questo la chiave, per quanto sia affilata, non entra.
Un CRISPR che non aggiusta, ma riconosce e distrugge
Zeng, ricercatore post-dottorale all’Innovative Genomics Institute di Berkeley (il laboratorio fondato proprio da Jennifer Doudna, che nel 2020 ha vinto il Nobel per il CRISPR), ha deciso di smettere di cercare quella serratura. Il suo ragionamento è stato diverso: se non riesco ad aggiustare la cellula malata, posso almeno riconoscerla e eliminarla, senza toccare quelle sane? La risposta, almeno per ora, è sì.
Il sistema che ha ingegnerizzato si chiama CRISPR-Cas12a2: a differenza del CRISPR classico usato per correggere mutazioni genetiche, questo non prova a riparare nulla. Funziona come funzionava per i batteri, dove è nato: riconosce una firma specifica, e poi distrugge. In natura, i batteri lo usano per identificare i virus e fare a pezzi il loro materiale genetico. Zeng lo ha riprogrammato perché riconosca la firma RNA che solo una cellula con p53 mutato produce.
Quando la trova, l’enzima si attiva e taglia tutto il materiale genetico di quella cellula. La cellula muore. Quella vicina, sana, con una sola lettera di differenza nel codice genetico, non viene toccata.
Cosa dice davvero lo studio sul CRISPR per il gene p53
I test sono stati fatti su cellule in coltura, in laboratorio, non su persone. È un dettaglio che conta: tra una piastra di Petri e un paziente c’è di mezzo tutta la complessità di un organismo vivo, con il suo sistema immunitario, i suoi tessuti, i suoi meccanismi di difesa imprevisti. Ci sono stati esperimenti promettenti anche su modelli animali (fegato e polmone nei topi), ma la strada verso una terapia reale è ancora lunga. Anche il prime editing, che pure aveva mostrato risultati straordinari, ha impiegato anni per arrivare al primo paziente umano.
Detto questo, c’è qualcosa in questo studio che va oltre il singolo risultato. Il sistema è programmabile: se domani si identifica una nuova mutazione su cui lavorare, basta creare una nuova guida RNA per riconoscerla. Non serve ricominciare da capo ogni volta. È un po’ come avere uno strumento generico invece di dover costruire un attrezzo diverso per ogni vite.
Lo studio in breve
Pubblicazione: Zeng J. et al., “Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding”, pubblicato su Nature (8 giugno 2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10738-7.
I tempi concreti
Ci vorranno almeno 10 anni per una terapia accessibile, con ogni ragionevole ottimismo.
Prima di arrivare a un paziente, il sistema dovrà superare trial clinici di fase 1, 2 e 3: sicurezza, dosaggio, efficacia su popolazioni diverse. Il problema del delivery (come far arrivare il meccanismo CRISPR dentro le cellule giuste, in un organismo vivo) resta uno dei nodi tecnici più difficili dell’intera campo.
Chi ne beneficerà per primo, se i trial andranno bene, saranno quasi certamente i pazienti con tumori rari e privi di alternative terapeutiche. Prima di loro, però, ci sono anni di lavoro.
Un motivo in più per non smettere di guardare
La tentazione, di fronte a notizie come questa, è di dire: bello, ma ci vorrà una vita. Ed è vero, in un certo senso. Ma trent’anni fa si diceva la stessa cosa del CRISPR stesso, che era appena una curiosità batterica che alcuni ricercatori stavano studiando senza sapere bene perché.
Il punto non è aspettarsi che la cura arrivi domani. Il punto è che qualcuno, in un incubatore a Berkeley, ha trovato una chiave che funziona su p53: un muro che ormai tutti pensavano non sarebbe più crollato.
