96 milioni di dollari per portare in clinica il silenziamento genico applicato al colesterolo. Scribe Therapeutics ha depositato ieri i documenti per quotarsi al Nasdaq: sette milioni di azioni tra 13 e 15 dollari l’una, e il grosso di quei soldi finirà sul candidato che tiene in piedi tutta la storia: STX-1150.
Il farmaco è arrivato nei primi pazienti umani in Australia poche settimane fa, dopo il via libera del regolatore locale: 64 adulti con LDL alto e rischio cardiovascolare aumentato. Se tutto va come sperano a Berkeley, i risultati dei test arriveranno nella prima metà del 2027. Il resto della cifra serve a portare in clinica altri due candidati, STX-1400 (con bersaglio il gene APOC3, per i trigliceridi) e STX-1200 (con bersaglio LPA, la lipoproteina(a)). Tutti pezzi dello stesso mosaico: l’aterosclerosi.
Come funziona il silenziamento genico di PCSK9
Qui la cosa si fa curiosa, perchè CRISPR nell’immaginario collettivo è sinonimo di forbici molecolari che tagliano il DNA. STX-1150 fa qualcosa di diverso. Usa una versione di CRISPR con le “lame smussate”, come le forbicine per bambini (una proteina CasX ingegnerizzata, senza attività nucleasica) attaccata a domini che aggiungono metilazioni al DNA e alle proteine che lo impacchettano. In sostanza, mette il bavaglio al gene PCSK9 senza cambiarne la sequenza.
Alla fine, il DNA resta intatto, il silenziamento genico è (teoricamente) reversibile, e il fegato smette di produrre la proteina che tiene alti i livelli di LDL. Il tutto viaggia dentro una nanoparticella lipidica che punta dritta al fegato, la stessa piattaforma di consegna dei vaccini a mRNA. Ben Oakes, co-fondatore e CEO di Scribe (uscito dal laboratorio di Jennifer Doudna a Berkeley), la definisce «lo stato finale» delle terapie a interferenza RNA come Leqvio.
Il vero bersaglio? La posologia
Il gene PCSK9 come bersaglio farmacologico non è nuovo. Amgen lo colpisce con Repatha (un anticorpo iniettato ogni due settimane), Novartis lo silenzia con Leqvio (inclisiran), un siRNA da somministrare ogni sei mesi.
Entrambi funzionano. Entrambi costano parecchio, ed entrambi richiedono che il paziente si ricordi di seguire la terapia.
La scommessa di Scribe è che STX-1150 vada oltre: Oakes ipotizza un richiamo ogni 10-20 anni, un traguardo con parecchi se davanti: se il silenziamento genico tiene, se il fegato non “riaccende” il gene quando fa il ricambio degli epatociti, se il sistema immunitario non sviluppa anticorpi contro la proteina batterica che fa da veicolo. Sono le stesse incognite che accompagnano tutte le terapie geniche epatiche, e che oggi nessuno può risolvere senza che il tempo faccia il suo corso nei test. La pillola sperimentale che taglia LDL del 60% arrivata all’FDA a febbraio si muove nella direzione opposta: massima efficacia con la massima frequenza.
Il programma STX-1150 in numeri
Studio: sperimentazione di fase 1 in Australia, autorizzata dalla Therapeutic Goods Administration nel dicembre 2025, prime dosi nella primavera 2026. Fino a 64 adulti con LDL-C elevato e rischio ASCVD aumentato. Sponsor: Scribe Therapeutics.
Dati chiave: tecnologia ELXR (Epigenetic Long-Term X-Repressor), consegna via nanoparticella lipidica epatotropica, dose singola con opzione di richiamo. Topline attesa nel primo semestre 2027. Investimento previsto dall’IPO su questo programma: 30-35 milioni di dollari.
Chi ha già scommesso, e chi paga
Sanofi, che nel 2023 firmò con Scribe un accordo da 1,5 miliardi in biobucks (cioè: pochi soldi subito, tanti se qualcosa arriva davvero al traguardo), comprerà circa 7 milioni di dollari di azioni Scribe nel collocamento privato in parallelo all’IPO. Anche Eli Lilly ha fatto sapere che ne comprerà. I nomi grossi ci sono, come sempre in questa fase: significa che qualcuno vede del potenziale, non che il farmaco funzionerà al 100%.
Nel 2021 vi ho parlato del primo esperimento CRISPR che tagliava del 57% il colesterolo dei topi, e sembrava già una cosa enorme. Nel 2022 è arrivato inclisiran in Italia, rimborsato dal SSN a certe condizioni. Quasi 5 anni dopo, la barra si è spostata da “efficacia” a “durata”, e il campo di battaglia è la posologia.
Da qui alla farmacia, quanto manca
Orizzonte stimato: almeno 8 anni per un’approvazione FDA/EMA, ammesso che il silenziamento regga oltre i 24 mesi e non emergano immunogenicità impreviste. La promessa di durata 10-20 anni si potrà verificare solo con follow-up di quella scala.
Ne beneficerà prima chi ha una mutazione familiare per LDL alto (mercato piccolo, prezzo altissimo), poi chi ha già avuto un evento cardiovascolare. Il costo iniziale sarà nell’ordine di quello attuale delle terapie geniche epatiche, cioè decine di migliaia di dollari a trattamento. La versione “una volta e via” per la popolazione generale, quella davvero significativa sul piano di sanità pubblica, sta un altro giro dietro l’angolo.
Comunque. Il PCSK9 è diventato il gene più affollato della cardiologia molecolare: anticorpi, siRNA, ora il silenziamento genico epigenetico, domani forse l’editing permanente.
Ognuno di questi approcci dice al lettore “la mia è la strada buona”, e ognuno ha ragione per un certo tipo di paziente. Il vero interrogativo, che l’IPO non risolve e i dati del 2027 solo parzialmente, è un altro: quale generazione di questi farmaci arriverà davvero al medico di base a Marano, o a Cernusco sul Naviglio, prima che il paziente li paghi di tasca sua.
