Tre persone che hanno partecipato a uno studio clinico su una terapia CAR-T sperimentale, pensata per curare la propria malattia autoimmune, sono morte per la reazione che quella stessa terapia avrebbe dovuto tenere sotto controllo. È successo il 24 agosto, e da quel giorno Novartis ha fermato otto sperimentazioni in un colpo solo.
La terapia si chiama rap-cel (nome tecnico: rapcabtagene autoleucel, conosciuta anche come YTB323), ed è una CAR-T. Si prendono le cellule immunitarie del paziente, le si modificano in laboratorio per riconoscere un bersaglio preciso, e le si reinfondono nello stesso corpo da cui sono uscite. Con i tumori del sangue ha già funzionato, in alcuni casi in modo sorprendente. Novartis stava provando a portare la stessa logica contro il lupus, l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla: malattie in cui il sistema immunitario si rivolta contro chi dovrebbe proteggere.
Cosa è successo davvero ai tre pazienti
I tre pazienti hanno sviluppato una condizione chiamata IEC-HS (sindrome emofagocitica associata a cellule effettrici immunitarie). Le cellule modificate, invece di limitarsi a colpire il bersaglio previsto, hanno scatenato un’infiammazione che si è propagata a organi e tessuti. È una complicanza rara, già nota nel mondo delle CAR-T oncologiche, ma qui si è rivelata fatale. Novartis ha bloccato subito arruolamento, randomizzazione e somministrazione in tutti gli studi coinvolti. Poi ha aperto una revisione insieme ai comitati di sorveglianza indipendenti che seguono ogni singola sperimentazione.
Gli studi sospesi riguardano lupus, sclerosi sistemica, miopatie infiammatorie, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, miastenia gravis e alcune forme di sclerosi multipla. Le sperimentazioni oncologiche di rap-cel, invece, continuano senza interruzioni, linfomi aggressivi compresi. La pausa riguarda solo il ramo autoimmune e neurologico.
Bristol Myers Squibb ha frenato, ma non per lo stesso motivo
Nello stesso periodo, anche Bristol Myers Squibb ha messo in pausa parte dei suoi studi sulla propria CAR-T per malattie autoimmuni, chiamata zola-cel. Qui però la situazione è diversa, e vale la pena dirlo con chiarezza: Bristol Myers Squibb non ha segnalato decessi. Ha osservato reazioni infiammatorie transitorie e reversibili, durante una revisione di protocollo di routine, e ha scelto di fermarsi per prudenza mentre riesamina i dati.
Entrambe le terapie puntano allo stesso bersaglio molecolare, una proteina chiamata CD19. E vengono prodotte con piattaforme pensate per accorciare i tempi di lavorazione rispetto alle CAR-T di prima generazione: Novartis usa la tecnologia T-Charge, Bristol Myers la piattaforma NEXT T. È presto per dire se la velocità di produzione c’entri qualcosa con quello che è successo. Gli analisti lo indicano come un fattore da monitorare, non come una causa accertata.
Cosa NON significa fermarsi
Uno stop, per quanto sacrosanto e indispensabile, per rispetto a chi non c’è più e anche ai pazienti ancora in cerca di cura, non è una bocciatura definitiva. Le CAR-T restano, nel cancro, tra le terapie più efficaci mai portate in clinica. E nel 2022 la stessa tecnologia aveva già mostrato remissioni sorprendenti in pazienti con lupus resistente a ogni altra cura. Fermare una sperimentazione dopo un segnale di sicurezza grave è esattamente quello per cui esistono i comitati etici e le agenzie regolatorie.
CAR-T, la domanda che resta aperta
Le CAR-T per l’autoimmunità erano considerate, fino a poche settimane fa, uno dei fronti più promettenti dell’immunoterapia: la promessa era quella di non gestire più i sintomi con farmaci da prendere per tutta la vita, ma resettando il sistema immunitario. In alcuni casi, farlo una volta sola per sempre. Altre aziende, tra cui CRISPR Therapeutics e Kyverna, lavorano su approcci simili con piattaforme diverse. Per ora gli analisti dicono che sia difficile estendere il rischio osservato su rap-cel a tutto il settore. Ma la cautela fa giustamente parte del lavoro. Nel mentre, anche Novartis condivide i dati con le autorità sanitarie e continua a monitorare i pazienti già trattati.
Le CAR-T hanno ancora un futuro nelle malattie autoimmuni? Sarebbe come chiedersi se l’esplorazione spaziale ha ancora un futuro, dopo l’esplosione del Challenger (in quel caso, 6 astronauti persero la vita). Nonostante il dolore, si va avanti e questo vale anche per noi, che non abbiamo mai raccontato solo i successi di una sperimentazione, ma abbiamo anche sottolineato i rischi e i lati critici, perchè si cresce nella consapevoleza.
È chiaro che la ricerca andrà avanti, ed è davvero troppo presto per dare una risposta. Bisogna capire se i rischi nascono dalla piattaforma, dalla velocità di produzione o dalla selezione dei pazienti. Alla risposta lavorano, adesso, i comitati indipendenti che seguono ogni singolo studio, uno per uno.
