Alla Solfatara di Pozzuoli l’acqua esce dal terreno acida come il succo di limone e calda 45 gradi, e lì dentro vive un’alga rossa microscopica: da quella, la settimana scorsa, sono nate le prime cellule ibride fra una pianta e un animale. A ottenerle è stato un gruppo dell’Università di Tokyo, che ha fuso l’alga con cellule animali coltivate in laboratorio, di criceto e umane. L’intero corredo genetico vegetale è finito dentro i cromosomi dell’ospite, e ci è rimasto.
Il nome che i ricercatori usano per queste cellule è planimal, crasi inglese fra plant e animal, coniata nel 2018 dal biologo che oggi guida il laboratorio. Dentro quelle cellule il genoma dell’alga c’è tutto, e resta zitto.
L’alga della Solfatara e il suo genoma in miniatura
Cyanidioschyzon merolae la descrissero per la prima volta nel 1978 tre botanici napoletani, che la trovarono nelle fumarole dei Campi Flegrei. È un posto dove l’acidità e il calore tengono alla larga quasi tutto il resto del vivente. L’alga misura due millesimi di millimetro e se ne sta lì dentro benissimo, alla temperatura di un bagno troppo caldo.
La qualità che la rende preziosa in laboratorio è un’assenza. Non possiede la parete rigida che circonda le cellule delle piante, perché è troppo primitiva per essersela costruita, e questo la rende maneggevole in un modo che alle altre alghe non riesce. Il suo corredo genetico, poi, è il più piccolo che si conosca fra le alghe: 16,5 milioni di lettere distribuite su 20 cromosomi, lette per intero nel 2004.
Dentro ogni cellula c’è un solo nucleo accanto a un solo mitocondrio, e la fotosintesi la manda avanti un unico cloroplasto. Per chi studia il funzionamento di una cellula vegetale è una specie di modellino smontabile. Il ceppo arrivato sul bancone di Tokyo si chiama 10D-1474 e discende da quello raccolto nelle acque termali napoletane, che da vent’anni gira nei laboratori di mezzo mondo.
Dal 2018 a oggi, la strada verso le cellule ibride
L’idea la mise per iscritto Sachihiro Matsunaga nel 2018, su una rivista di citologia. La proposta era costruire cellule animali capaci di fare la fotosintesi e chiamarle planimal. Indicava più strade possibili, fra cui la fusione diretta fra un’alga e una cellula animale e la costruzione di cromosomi chimerici che tengano insieme i geni delle due parti.
Il primo risultato vero arrivò sei anni dopo. Nell’ottobre del 2024 lo stesso gruppo isolò i cloroplasti dell’alga e li fece inghiottire a cellule di ovaio di criceto cinese, le CHO che l’industria farmaceutica usa da decenni per produrre proteine. Dentro quelle cellule i cloroplasti continuarono a trasportare elettroni, cioè a compiere il primo passo della fotosintesi, per almeno due giorni. Ne scrivemmo qui, con tutte le cautele del caso.
Lo studio uscito il 12 novembre prende la strada opposta. Stavolta il carico da spostare era l’archivio genetico dell’alga, tutto intero, e i cloroplasti sono rimasti fuori dal conto. La domanda dietro l’esperimento riguarda un fenomeno che negli animali si vede pochissimo: il trasferimento genico orizzontale, cioè il passaggio di DNA fra organismi che non sono genitore e figlio. Fra i batteri succede di continuo, ed è il motivo per cui la resistenza agli antibiotici viaggia così in fretta. Nelle cellule come le nostre quasi mai, e nessuno sapeva dire se l’ostacolo stesse nel trasporto o nella tolleranza dell’ospite.
Mille a uno, il conto fra fusione e fagocitosi
Il lavoro porta la firma di Ryota Aoki, che aveva guidato anche l’esperimento del 2024, e di altri trentatré autori. È uscito su Nature Communications con un titolo che mette le mani avanti: il guardiano epigenetico che rende possibile il trasferimento di un genoma intero. Le cellule riceventi erano di due tipi, ovaio di criceto cinese e una linea umana che viene da un tumore del tessuto connettivo.
Prima di cominciare, i ricercatori hanno contrassegnato l’alga. Le hanno inserito nel cromosoma 4 o nel 17 una cassetta che dà resistenza alla blasticidina, così dopo la fusione l’antibiotico avrebbe ucciso tutto quello che non aveva ricevuto DNA algale. Le vie provate sono state due: inghiottire l’alga intera, oppure far collassare insieme le membrane con il glicole polietilenico.
Il confronto fra i due metodi non ammette discussioni. La fusione ha reso in media 3.098 colonie resistenti ogni 12 milioni di cellule, l’inghiottimento 3,7. Quasi mille a uno, il che dice quanto sia difficile per del DNA estraneo arrivare fino al nucleo per la via naturale.
Alla fine i ricercatori si sono ritrovati con 31 linee di cellule ibride stabili, 18 nate da cellule di criceto e 13 da cellule umane. Le due famiglie si sono comportate in modo diverso. Nelle cellule di criceto il genoma dell’alga è passato quasi per intero, e in una di quelle linee è entrato tutto quanto, senza perdere un pezzo. Le cellule umane si sono dimostrate più selettive, e la migliore si è tenuta due terzi del corredo algale.
Il carico vale più di 16 milioni di basi, cioè i 20 cromosomi dell’alga al completo. Se ne stanno attaccati in coda a quelli dell’ospite, come vagoni agganciati a un treno già in corsa. E lì sono rimasti: le cellule hanno continuato a dividersi per 155 generazioni portandoseli dietro. Poi i ricercatori hanno tolto l’antibiotico che teneva in vita soltanto le cellule modificate. Buona parte del DNA algale è rimasta al suo posto per altre 95 generazioni, segno che il carico non pesa quanto ci si aspetterebbe.
C’è un dettaglio che i ricercatori stessi non si aspettavano. Nelle cellule sono passati anche cromosomi dell’alga che la cassetta di resistenza non ce l’avevano, quindi senza alcun motivo per essere risparmiati dall’antibiotico. Le cellule ibride, intanto, si comportavano da cellule animali e basta: i cloroplasti si erano degradati durante la fusione, di fotosintesi non ne facevano, e si moltiplicavano come qualsiasi coltura di laboratorio.
Il metile che tiene spenti i geni dell’alga
Il motivo del silenzio è un meccanismo che le cellule adoperano di routine contro il DNA estraneo. Sui geni dell’alga la cellula ospite ha appiccicato gruppi metile e marcature repressive sugli istoni, le proteine attorno a cui il DNA si avvolge. Funziona come un interruttore che rende una sequenza illeggibile senza cancellarla. Alla conta, circa il 96% dei geni algali trasferiti non mostrava alcuna espressione rilevabile.
L’ospite, dal canto suo, si è accorto di poco: fra i suoi geni appena l’1,55% ha aumentato l’attività e lo 0,33% l’ha diminuita. Poi i ricercatori hanno rifatto l’esperimento con cellule di criceto private di DNMT3A, l’enzima che installa quelle metilazioni. Sono nate meno colonie ibride stabili, e quelle sopravvissute avevano trattenuto meno DNA dell’alga. Togli il bavaglio e l’ospite smette di ospitare.
Per capire perché la cosa interessi, conviene guardare quali cellule hanno scelto. Le CHO sono il cavallo da tiro dell’industria farmaceutica. Gran parte dei farmaci biotecnologici, dagli anticorpi monoclonali in giù, esce da vasche piene di cellule di ovaio di criceto. Sanno fabbricare proteine complesse e si lasciano manipolare senza fare storie, e questo le rende il banco di prova per ogni idea nuova sul genoma. Una cellula che oltre a produrre il farmaco si procurasse da sola una parte dell’energia cambierebbe i conti di una vasca da diecimila litri.
L’altro cantiere è la carne coltivata, e lì il problema ha una forma molto concreta. Le cellule in coltura si impilano a strati, e più il blocco diventa spesso, meno ossigeno arriva a quelle che stanno nel mezzo. Oltre una certa soglia quelle in mezzo soffocano. È la ragione per cui i prodotti arrivati sul mercato somigliano a un macinato più che a una bistecca. Cellule ibride capaci di generarsi l’ossigeno da sole, con la luce, toglierebbero quel tetto.
Lo stesso ragionamento vale per gli organi artificiali e per i fogli di pelle da trapianto. Anche quelli sono strati sovrapposti che patiscono al centro. Matsunaga lo diceva già due anni fa pensando ai cloroplasti, e lo ripete adesso. Il prossimo passo è accendere in modo selettivo i geni che servono e farli lavorare dentro la cellula animale, senza farli zittire. Per ora le cellule ibride il genoma ce l’hanno, e l’interruttore resta dov’è.
Una scorciatoia del genere la natura ce l’ha già, e funziona da parecchio: la lumaca di mare Elysia chlorotica si tiene in corpo i cloroplasti delle alghe che mangia e campa di luce per mesi. La differenza è che a lei i geni per mantenerli in funzione servono accesi. Per ora le cellule ibride di Tokyo si portano dentro un genoma vegetale completo e ne leggono circa quattro geni su cento.
