Trent’anni di studi e una ventina di trial falliti di fila: dal 2005, un solo farmaco di seconda linea approvato. Questo, almeno, fino all’altro giorno: ieri, 31 maggio, è arrivato il secondo farmaco, che consiste in una compressa al giorno. Si chiama daraxonrasib, e ha appena raddoppiato la sopravvivenza mediana nei pazienti con tumore al pancreas metastatico già trattati con chemio: tredici mesi e mezzo contro sei e mezzo.
Il dato che gira sui giornali, in queste ore, è quello dei sei mesi e mezzo in più. È un titolo onesto, ma non è il punto. Sei mesi su un tumore al pancreas metastatico restano sei mesi: tempo prezioso, anche se non è una cura. La novità vera, però, sta da un’altra parte, e per spiegarla bisogna fare una piccola digressione.
Il gene che non si poteva colpire
Per quarant’anni KRAS è stato considerato undruggable, “non bersagliabile”: una proteina liscia, senza tasche dove un farmaco possa attaccarsi (per gli oncologi è una specie di leggenda nera della biologia molecolare). Eppure è il principale motore di crescita di oltre il 90% dei tumori al pancreas, di circa il 40% di quelli colorettali, e di circa il 30% dei polmonari non a piccole cellule. Trenta anni di tentativi a vuoto. I primi inibitori che funzionavano davvero, i KRAS G12C, sono arrivati solo nel 2021, ma colpivano una sola variante della mutazione, quella minoritaria nel pancreas.
Daraxonrasib (sviluppato dalla californiana Revolution Medicines) funziona in modo diverso. Si lega a una proteina che già sta dentro la cellula, la ciclofillina A, e con questa forma una sorta di “colla molecolare” che blocca la RAS nello stato attivo, indipendentemente da quale variante della mutazione sia presente. G12, G13, Q61, persino il pancreas senza mutazione identificata: tutti raggiungibili dallo stesso farmaco.
È la differenza tra una chiave per una sola serratura e una passe-partout. È anche, va detto, il primo inibitore RAS multi-selettivo che arriva alla fase 3.
Cosa dice davvero il trial
Lo studio RASolute 302 ha arruolato 500 pazienti in 59 centri di sei paesi, randomizzati 1:1 tra daraxonrasib (300 mg, una compressa al giorno) e la chemioterapia scelta dal medico curante. Il farmaco ha ridotto il rischio di morte del 60% (hazard ratio 0,40), ha quasi raddoppiato anche la sopravvivenza libera da progressione (7,2 mesi contro 3,6) e ha mostrato effetti avversi gravi nel 43,6% dei pazienti contro il 57,5% della chemio. Il rash cutaneo è la nota più diffusa (circa 9 pazienti su 10) ma si gestisce con creme antibiotiche. I pazienti hanno anche riportato un peggioramento più lento del dolore e della qualità di vita complessiva.
La cifra che fa la differenza, secondo gli oncologi presenti in sala, non è il 13,2 contro il 6,7. È quel 60% di riduzione della mortalità in una malattia dove, da decenni, si erano misurati progressi nell’ordine delle settimane. Vent’anni di trial di seconda linea: uno solo positivo, e marginale. Questo è il secondo, è dieci volte più grande nei numeri assoluti, ed è la dimostrazione che la strategia funziona. Da qui in poi si tratta di farla funzionare meglio.
Cosa significa “proof of principle”
RASolute 302, dicevamo, era il trial di seconda linea. Quello di prima linea (RASolute 303, in corso) confronta daraxonrasib in combinazione con la chemio contro la chemio standard, sui pazienti appena diagnosticati. Se anche solo una frazione del beneficio osservato in seconda linea si riproduce in prima, parliamo di una traslazione completa di come si tratterà la malattia.
E poi c’è il resto della famiglia RAS: colon, polmone, vie biliari, sono già nei trial preliminari. La FDA ha aperto l’accesso allargato a daraxonrasib il primo maggio 2026, prima ancora dell’approvazione formale. Su questo argomento, intanto, in attesa di altri risultati promettenti come quelli del vaccino mRNA contro quattro tumori di BioNTech, ricerca che a fine 2026 darà i suoi primi dati di fase 3, daraxonrasib resta il candidato più solido. Negli ultimi mesi avevamo già visto l’approvazione FDA di Optune Pax con i campi elettrici (due mesi di sopravvivenza in più nelle forme localmente avanzate) e tecniche di diagnosi precoce capaci di rilevare il pancreas allo stadio 1. Tre fronti diversi, lo stesso obiettivo, finalmente con qualcosa di concreto da sommare.
Scheda Studio
Pubblicazione: O’Reilly E.M., Wainberg Z.A., Hendifar A.E., Wolpin B.M. et al. (per il RASolute 302 Trial Investigators), “Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer”, pubblicato sul New England Journal of Medicine, 31 maggio 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555.
Quando lo vedremo davvero
Orizzonte stimato: 1-3 anni per l’arrivo nella pratica clinica statunitense (l’FDA ha già concesso l’accesso allargato), 2-4 anni per l’Europa e l’Italia tramite EMA e poi AIFA.
Daraxonrasib ha già ottenuto il National Priority Voucher della FDA, che accorcia i tempi di revisione. Il costo annuale dei nuovi farmaci oncologici orali negli Stati Uniti oscilla tra i 150 e i 300mila dollari per paziente: rimborsabilità SSN e tempistiche di contrattazione AIFA saranno il vero collo di bottiglia per chi vive in Italia. Beneficeranno per primi i pazienti già trattati nei grandi centri oncologici accademici, poi gli altri.
Sei mesi e mezzo, sulla carta, sono pochi. Sulla carta. Wolpin, a Chicago, ha detto che si aspetta che questo cambi la pratica clinica: perché è la prima volta che la RAS si è fatta colpire davvero.
Per essere un nuovo inizio, fa sperare davvero.
