Immunoterapia: nei topi un farmaco insegna a ricordare il cancro

Sette topi su otto erano ancora vivi 270 giorni dopo la fine della cura, e quelli guariti hanno respinto lo stesso tumore rincontrato mesi dopo. Il merito va a un’immunoterapia sperimentale messa a punto a Seul dalla società MedPacto. Abbatte la barriera di tessuto fibroso con cui molti tumori solidi tengono fuori le difese dell’organismo.

Perché l’immunoterapia si ferma davanti al tessuto fibroso

Molti tumori solidi (pancreas, seno, cervello e polmone, per dire) si costruiscono intorno una parete fitta di tessuto simile a una cicatrice. I linfociti T, le cellule killer del sistema immunitario, restano fuori dalla porta. L’immunoterapia ha cambiato le cure di alcuni pazienti, ma aiuta soltanto una minoranza di chi ha un tumore solido: se le cellule giuste non arrivano, c’è poco da risvegliare.

Dietro quella parete c’è in molti casi il TGF-beta, una molecola che i tumori producono in abbondanza. Serve a far costruire fibre alle cellule vicine e a spegnere le difese. I farmaci che lo bloccano in tutto il corpo hanno deluso negli studi clinici. A dosi sicure ne fermano troppo poco dentro il tumore, a dosi alte disturbano il lavoro normale della stessa molecola nei tessuti sani.

MP010: un blocco con l’indirizzo del tumore scritto sopra

Il gruppo guidato da Seong-Jin Kim, di MedPacto, ha costruito un blocco del TGF-beta con un’etichetta che aderisce a una forma di fibronectina. È una proteina abbondante nei tumori e rara nei tessuti adulti sani. Nel comunicato il composto si chiama MP010, nello studio FEBP-sTβRII. I ricercatori hanno trovato quel bersaglio in sette tipi di tumore nei topi (dal seno al cervello, melanoma compreso) e in molti tumori umani.

Il farmaco si accumula nel tumore e ci resta per giorni. La stessa molecola senza etichetta ha fatto poco contro i tumori. Nel sangue ha cambiato l’attività di 693 geni contro i 25 della versione mirata, quindi il blocco con l’indirizzo disturba molto meno il resto dell’organismo.

Quando la parete cede, i linfociti T entrano e rilasciano interferone gamma. Questo segnale trasforma in alleati le cellule di sostegno del tumore e quelle immunitarie vicine. Le cellule convertite cominciano a mostrare al sistema immunitario frammenti del cancro, e l’attacco si alimenta da solo. I ricercatori hanno visto questa riprogrammazione nel pancreas e nel melanoma. L’immunoterapia di oggi toglie i freni ai linfociti T; quella di MedPacto ricostruisce anche l’ambiente intorno a loro, così che le difese possano riconoscere il cancro.

Pancreas e seno: cosa è successo ai topi, numeri alla mano

Nel pancreas il farmaco ha funzionato in tre modelli diversi. In un modello molto aggressivo i tumori sono scomparsi nel 75% dei topi trattati. Sette su otto erano vivi a 270 giorni dalla fine della cura. Con otto topi per gruppo il 75% farebbe sei: il comunicato non dice se i due numeri parlano degli stessi animali.

Nel tumore al seno triplo negativo, in un modello che dà molte metastasi, il farmaco ha rallentato la crescita e impedito la diffusione ai polmoni. I topi hanno vissuto più a lungo. L’immunoterapia standard e i blocchi del TGF-beta senza bersaglio hanno dato poco o niente. A gennaio avevamo scritto di un anticorpo che può funzionare dove la chemio fallisce nello stesso tumore.

Aggiunto a un farmaco già in uso (un anti-PD-1), il composto ha quasi eliminato tumori del pancreas che a quel farmaco da solo resistono. Sempre sul pancreas, a febbraio avevamo raccontato i campi elettrici con l’ok della FDA: un’altra strada, che almeno ha già un timbro regolatorio.

I topi guariti ricordano il cancro e respingono anche tumori mai visti

I topi guariti hanno respinto lo stesso cancro quando è stato reintrodotto dopo mesi. Molti hanno respinto anche tumori di vescica e di polmone mai incontrati prima. I linfociti T prelevati dai topi guariti hanno protetto topi sani da un tumore di vescica. Se la stessa memoria comparisse nei pazienti, servirebbe soprattutto contro le recidive, che sono il punto in cui molte cure si fermano.

Nell’agosto 2021 raccontammo cellule CAR-T termocontrollate che eliminavano i tumori e prevenivano le recidive: la promessa di una difesa che resta torna oggi con un meccanismo diverso. Il comunicato di MedPacto va oltre e parla di prevenzione del cancro. I dati mostrano protezione nei topi guariti e, con i linfociti trasferiti, in topi sani; la prevenzione negli esseri umani non l’ha misurata nessuno.

Dai topi ai pazienti: la versione per l’uomo e il test del 2027

Una versione del farmaco pensata per l’uomo è entrata in test di sicurezza. Gli studi clinici sono previsti per il 2027, su pazienti con tumori solidi che non hanno risposto alle terapie standard. Sono le persone con meno alternative, quindi le prime a cui il farmaco chiederà di funzionare davvero.

Il comunicato aggiunge che lo schema immunitario visto nei topi somiglia a quello dei pazienti che hanno risposto all’immunoterapia in tumori come il melanoma. Misurare il bersaglio nel tumore potrebbe aiutare a scegliere chi curare. Kim riassume la questione dicendo che il punto in cui si blocca il TGF-beta conta quanto il bloccarlo. I blocchi in tutto il corpo, finora, non gli hanno dato torto.

Comunque vada, il numero da ricordare resta quello dell’inizio: sette topi su otto ancora vivi 270 giorni dopo la fine della cura. Nel 2027 un’immunoterapia che insegna al corpo a ricordare il cancro dovrà riuscirci con persone che non hanno altre strade. Intanto qualcuno dovrà ricontare quegli otto topi.